大脑“着火”了？解读罕见病——自身免疫性脑炎丨脑智擘未来_风闻

编者按：脑科学对各种脑功能的解析、脑疾病的诊断治疗、类脑智能和脑机接口的技术开发，都具有非常重要的意义，中科院之声与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心联合开设“脑智擘未来”专栏，为大家解读视觉、学习记忆、注意力、抉择、意识、语言、共情、合作等日常生活中常见行为和现象的研究方式和科学发现。

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很长一段时间，人们认为外周免疫系统与中枢神经系统是没有关联与相互作用的。然而，近些年来的研究发现，人体外周免疫系统可产生自身免疫性抗体，在发热、炎症等疾病状态下，通过血脑屏障到达中枢神经系统，从而引起靶向大脑的自身免疫性疾病。这就好比我们的“大脑”着火了。

自身免疫性抗体如何在脑内“煽风点火”？

人体内免疫系统分先天免疫（非特异性免疫）与适应性免疫系统（特异性免疫）两类，其二者分别发挥不同的作用。适应性免疫则有两大关键组分：一类是由T细胞主导的细胞免疫，通过直接攻击外来细菌、病毒、或者是受到病原体感染的细胞来起作用；另一类是由B细胞为主导的体液免疫，通过对外源或内源性的抗原做出反应，分泌抗体，通过抗原-抗体相互作用来发挥免疫效应。这两类细胞在我们体内无处不在。其他的免疫细胞如树突状细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等，也在适应性免疫及固有免疫中发挥重要作用。

然而，一旦机体对于自身抗原的免疫耐受被破坏，将导致自身免疫性疾病的发生。简而言之，就是免疫系统无法正常区分敌我，针对组织的无差别攻击导致了组织损害，而引起相应疾病。举几个常见的例子，如果产生的自身抗体靶向骨关节、胰腺、神经肌接头，可分别导致类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力；如果靶向神经系统，则导致自身免疫性脑炎（以下简称“自免脑”）等疾病。

自免脑的致病过程大致有3个关键步骤：首先是诱因，颅内病变、肿瘤、细菌或病毒等诱因能刺激外周免疫系统产生自身免疫性抗体；其二是血脑屏障通透性被破坏，在免疫和炎症状况下，自身免疫性B细胞以及相应抗体透过血脑屏障进入到大脑里，靶向自身抗原而致病。最后一步关键步骤，就是这些特异性自身抗体作用于神经细胞的膜蛋白或离子通道，引起受体内吞或通道功能障碍，进而改变神经传递及可塑性，引起相应的疾病症状。

大脑“着火”后，会发生什么？

据报道，自身免疫性脑炎的发病率约为10万分之一，其中大部分为抗NMDAR脑炎。2018年，自身免疫性脑炎入选我国首批罕见病名录。自免脑可以发生在任何年龄段，以儿童，青年女性为主，男女比约1：4。患者在起病前可能有类似感冒的前驱症状，如肌肉酸痛、耳鸣、打喷嚏、流涕等。患者常在发病1周至数周内，逐渐出现记忆力下降、精神行为异常、癫痫发作等临床表现，可能伴随运动障碍、不自主运动、自主神经功能障碍，病情严重者可致昏迷。如出现上述症状，需要尽快前往医院，由神经内科医生进行诊断与鉴别诊断。

如何判断大脑有没有“着火”？

自免脑的诊断除了需要结合相关症状，也需结合脑脊液检查、头颅磁共振、脑电图检查的结果进行综合判断。如果经神经内科医生判断患者有罹患自免脑的可能，需对患者的自身免疫性抗体进行检测。通常需采集患者的血清和脑脊液，送至专业检测机构或具备免疫检测条件的医院进行检测。目前，有许多种神经系统自身免疫性抗体被发现并报道，通常采用细胞法和组织法对患者的自免抗体进行定性，以协助医生确定患者属于哪一类型的自身免疫性脑炎，并对其进行针对性的治疗。

发现“火情”，我们应该怎么“灭火”？

我们提倡所有自免脑患者都应该尽可能做到“早发现、早诊断、早治疗”。当症状改善，康复出院后，亦应定期复查，以防复发。目前针对自免脑的治疗方法，有大致以下几点：

早期免疫治疗。在疾病早期通过使用激素冲击、丙种球蛋白（IVIg）、血浆置换等免疫治疗，达到尽快控制病情的反应。必要时，上述药物可联用、重复使用。

续贯免疫治疗。早期控制病情后，为预防疾病复发，通常需继续口服一段时间激素及使用免疫抑制剂，如利妥昔单抗等，达到进一步控制病情的目的。

抗肿瘤治疗。如患者合并良性或恶性肿瘤（如畸胎瘤、小细胞肺癌等），需由相关专科进行处理。

抗癫痫及精神症状治疗。合并癫痫发作或精神症状的患者，可予以抗癫痫或抗精神病药物治疗。

抗NMDAR脑炎患者预后相对较好。特别是早期接受免疫治疗及轻症的患者，多数经治疗和康复后，可恢复正常生活状态，但仍需保持规律生活，切勿持续不良生活习惯。据报道，有12%-35%的自身免疫性脑炎患者可出现复发，如出现复发或症状反复，应立即就医。

随着我们对自免脑的发病机制认识更充分，如何更精确地靶向治疗自免脑成为我们需要关注的问题。前文提及现有的临床治疗中，包括血浆置换和激素治疗、免疫抑制剂治疗等措施，存在一定的副作用，且特异性仍有待提高；如何精确去除致病的免疫成分，是未来免疫治疗的一大发展方向。研究人员或以通过制备与致病抗体竞争的中和抗体或类似分子，达到拮抗“致病抗体”的治疗效果，实现减轻免疫反应的作用；或使用细胞治疗法，使用改造过的患者来源T细胞，靶向产生自身免疫抗体的特异性B细胞，实现更为精确的免疫抑制，预期进一步提升免疫抑制的效果。

每一个小群体都不应被忽视！愿通过科研人员的努力，能够最终帮助到罕见病人，给他们带去前行与美好生活的希望。

参考文献：

1. Sabatino, Joseph J Jr etal. B cells in autoimmune and neurodegenerative central nervous systemdiseases. Nature reviews. Neuroscience vol. 20,12 (2019): 728-745.doi:10.1038/s41583-019-0233-2

2. Dubey D, Pittock SJ, KellyCR, McKeon A, Lopez⁃Chiriboga AS,Lennon VA, Gadoth A, Smith CY, Bryant SC, Klein CJ, Aksamit AJ, Toledano M,Boeve BF, Tillema JM, Flanagan EP. Autoimmune encephalitis epidemiology and acomparison to infectious encephalitis. Ann Neurol, 2018, 83:166⁃177

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作者：王泽楷 张黎洁 竺淑佳

来源：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心