利用CRISPR大规模改变生命前，我们还需要面对什么？_风闻

文/观察未来科技

千万年来，生物世界一直都遵循着演化的原理而演变：生物随机产生一系列的遗传突变，其中一些为生存、繁殖和竞争赋予了优势，包括我们人类在内也一直被演化塑造。不过，自从一万多年前农业出现以后**，人类就开始通过选育动植物而影响演化的进程****。**当然，演化需要的原材料，即一切遗传变异背后的DNA随机突变，仍是自发产生的。因此，人类改造自然的能力是有限的。

然而，今天，基因技术的出现使得人们可以使用强大的生物技术来修饰活细胞里的DNA，甚至改造这个星球上所有物种的遗传密码。**在诸多基因编辑的工具中，最新，也可能是最有效的，就是CRISPR-Cas9（简称CRISPR）。**有了CRISPR，生物体的基因组正在变得像文本一样可以被编辑。

来自食品配料公司的惊人发现

CRISPR这项新奇的技术是人们在尝试制作更优质的酸奶时发现的，而在正式确认CRISPR的作用前，CRISPR也经历了曲折的发展。

1987年，日本大阪大学的分子生物学家石野良纯（Yoshizumi Ishino）在研究大肠杆菌基因组的时候，发现了一些奇怪的重复结构，这些重复系列长29个碱基，反复出现了5次，并且两两之间被32个碱基组成的杂乱序列分隔。在当时，科学家们对于这种现象一头雾水，也没有引起重视。

然而，就在5年多后的1993年，类似的重复系列在数种细菌中被多个研究团队发现，包括结核分支杆菌和地中海嗜盐菌。在解开这些重复序列之谜的工作中，西班牙科学家Francisco Mojica做出了重大的贡献。在此后的研究中，他利用了生物信息学工具，在DNA数据库中发现了多达20种的微生物基因组中包含这种重复序列。在2001年，Mojica和同事Ruud Jansen一起决定把这种重复系列命名为簇状规则间隔短回纹系列**，即CRISPR。**

2002年，Ruud团队发现了CRISPR系列附近总是伴随着一系列同源基因，它们将这些基因命名为CRISPR associated system，即cas基因。最初发现的四个cas基因被命名为cas1~cas4。他们所编辑的蛋白，也顺理成章的被称为cas蛋白。至此，CRISPR和Cas被紧紧联系起来了。

2005年，同时有3个相互独立的研究团队（包括Mojica团队）发表文章，证实在CRISPR系列中，夹在重复系列中的看似杂乱无章的部分，实际上是来源于噬菌体的DNA。**他们提出了一个大胆的假设：CRISPR很有可能是细菌抵御病毒入侵的免疫系统。**细菌被病毒感染后会把病毒的特征序列小心地处理一下，并存放在自己的基因池中，以便下次再被感染的时候，可以迅速识别并进行抵御。遗憾的是，三个团队的发现与假设，无一例外的被高影响因子的杂志拒稿，最终只能发表在影响因子较低的学术刊物上。

然而，就在两年之后，对于这个假设的验证实验却堂堂正正的发表在了《science》杂志上。这项研究成果意料之外地来自一家食品配料公司——丹尼斯克集团。要知道，天然的酸奶通过引入益生菌来帮助我们消化，2006年，丹尼斯克集团的员工致力于解决一个食品加工业的常见问题，控制那些入侵、改变甚至破坏酸奶、葡萄酒、奶酪、面包和其他一些食物中的益生菌的病毒。

于是，丹尼斯克集团的员工在嗜热群链球菌中，人为添加了一段CRISPR系列，结果发现，这些细菌可以抵挡与其对应的病毒的入侵，同时他们也证实了在细菌中，这套系统是不断进化的。细菌可以不停地收集病毒的基因信息，并把它们整合到CRISPR中，下次如有同样的病毒入侵时，他们就可以对抗这些病毒了。

**这一发现也让科学家们真正****意识到，这是一种生物上的诺顿或迈克菲防病毒程序，可以识别并移除入侵病毒，并用适当的DNA片段取代它们——**CRISPR可以简单快捷地对基因序列进行剪切、粘贴、插入或移除等操作，作用对象不仅限于细菌和病毒。CRISPR可以有效地删除会导致缺陷或疾病的基因序列，然后用有益的、正常的、非突变的基因片段取而代之。之后，当修复后的细菌或其他细胞产生数百万的后代时，后代的基因组中都会带有修复过的DNA。

CRISPR****技术大放异彩

与早期基因工程采用的方法不同，比如基因治疗技术得用复杂烦琐的步骤将新的基因引入基因组，CRISPR是一项快速的、可以大范围应用的基因编辑技术，它可以快速修改现有基因组的大段片段，轻而易举地剪掉有害的基因，并用新的基因去替换它们。

2013年初，已经有3个实验室分别证明了人工设计的CRISPR系列也可以进行高效的基因编辑，而且完全可以应用在哺乳动物细胞中。只要科学家知道了某个性状的基因，我们就可以利用CRISPR在它的基因组中插入、编辑或删除该基因。这就像是从用修改液在报告上修改单词和短语，到有了初步的文字处理软件，人们可以快速替换整个段落和页码****一样神奇。

**目前，科学家已经在动物身上使用了这种新型基因编辑工具，并且取得了许多进展。**比如，科学家利用CRISPR制造出了一种“基因增强版”的小猎犬，它肌肉发达，像是犬类里的施瓦辛格，而科学家改变的只是参与控制肌肉形成的基因的一个碱基对。再比如，通过抑制猪的身体里对生长激素起反应的基因，研究人员制造出了迷你猪，它像家猫一样小，可以作为宠物出售。科学家也在陕北山羊身上进行了类似的实验，使用CRISPR编辑了它的基因组，同时提高了肌肉含量与含毛量。通过CRISPR，遗传学家已经把亚洲象改造得越来越像猛犸象，或许，有朝一日，人们还会复原这种已经灭绝的动物。

**与此同时，在植物界，CRISPR也已经被广泛用于改造农作物的基因组。**这为农业革命铺好了道路，将进一步显著提高人们的饮食质量，确保世界粮食安全。通过基因编辑，科学家已经制造出了抗病水稻、晚熟番茄、脂肪酸水平更健康的大豆，以及含有更少神经毒素的土豆。在实现这些目标的时候，食品学家并没有依赖杂交技术，而只是稍微调整了植物基因组的少数几个碱基对。

基因编辑在动物和植物界中的应用固然激动人心，但它最大的潜力，以及它最大的风险，是在人体上的应用。单就治疗疾病而言，CRISPR为直接在人类患者身上编辑、修复突变基因提供了可能：在实验室培养的人类细胞里，这种新的基因编辑技术已经纠正了许多遗传病，包括囊性纤维化、镰状细胞病、某些形式的眼盲、重症复合免疫缺陷等。

利用CRISPR，科学家可以从人类DNA的32亿个碱基对中发现，继而更正单个基因突变，甚至完成更复杂的修饰。比如，在一个血友病的案例中，研究人员利用CRISPR对患者身上发生颠倒的50多万个DNA碱基对进行了精确调整。CRISPR也可以用于治疗艾滋病，比如，从患者受感染的细胞中切除病毒的DNA，或者编辑患者的DNA，避免更多细胞受到感染。

**不仅如此，****由于CRISPR允许我们精准、直接地进行基因编辑，****因此，**每一种遗传病——只要我们知道它的突变基因——理论上都可以得到治疗。事实上，医生已经开始使用改造的免疫细胞治疗癌症，这些免疫细胞携带着增强版的基因，可以更好地消灭癌细胞。虽然CRISPR离大规模临床应用还有一段路要走，但它的潜力毋庸置疑：基因编辑有望提供新的治疗方案，甚至挽救生命。

基因改造的边界在哪？

从进化的角度来说，一旦我们拥有了构成生命的基本材料和一个快速的、大规模的编辑系统，我们也就拥有了随意编辑，甚至改写进化规律的能力。几乎任意物种的所有基因突变，不管良性或恶性、人工或自然、近期或远古，都可以在短短一下午的时间被改造并引入一个活细胞。或许，正因如此，CRISPR才需要我们更多的警惕。

当前，科学家们可以创造出适合各地不同口味和需要的生命形式：伊拉克沙漠上遍地跑着无毛鸡，这些无毛鸡经过改造可以抵御酷暑。为求得好运，越南人制造出了细胞里有金粉的海马。牛、山羊、绵羊和骆驼经基因改造后被用于生产含有各种药物的奶。**其中，**有些基因工程甚至可以颠覆经济系统。

比如，在藻类繁殖上，利用CRISPR或其他生物合成技术，人们可以同时将多种性状引入藻类——这个新型生物通路被证实在几天之内就能出现在细胞中，数周、数月内就能具备商业产出规模。人们不再需要以一种线性的方式培育一个又一个性状，而是可以一次全部搞定。

在靠近加利福尼亚卡利帕特里亚海边的地方，吉诺维亚生物公司（Genovia Bio）总裁吉姆·弗拉特（Jim Flatt）就在试图增强绿藻的繁殖能力，以生产大量的绿藻泥。这些绿藻的基因经过重新编辑，可以产生多种功能，有的可以用于生产燃料，有的可以用于生产疫苗，有的可以用于生产动物饲料。最终，这将使农业生态系统，甚至全球土地利用方式产生巨大的变化。

从理论上看，重新编辑过的藻类占用的空间更少，却可以产出百倍于传统作物的目标产物，例如蛋白质和油脂。这可能是为我们扩大鱼类养殖产业提供饲料，并为全球几十亿人提供动物蛋白的唯一途径，也可以使许多耕地回归自然。

可以预见的是，随着我们越来越擅长操纵非随机突变，进化的进程被不断压缩、加速。在系统性、大规模设计生物的新能力方面，我们是规则的设定者和改变者。如果我们发现一个人身上具备某种引人注目的、有益的基因突变，科学家很快就可以将它复制传播给许多人，而不必等待上万年。

但随之而来的问题是，利用CRISPR改造基因的边界在哪？当CRISPR被普遍用于人类时，是否会不经意间扩大社会不公或先天的“基因不平等”，或是引发新的“优生学”运动？我们要面对什么后果？需要做哪些准备？

虽然CRISPR等技术的出现，让我们可以掌控生命如何进化，掌控人类如何进化。但除了科学，我们还必须进行大规模的伦理辩论和教育：我们需要解决的是，人类应该在什么时候，如何选择使用基因治疗、安全的病毒和CRISPR来操纵后代的基因密码。