宫颈癌9价疫苗有条件批准，院士领衔诠释，但误读安全性_风闻

4年前，宫颈癌9价疫苗在中国大陆有条件上市。

该疫苗上市前已被高度关注，加上其审批过程仅用了8天，被媒体誉为“火箭速度”，是中国药品审批史上最快者，很可能后无来者。

为了回应方方面面的关切，以马丁院士领衔的7人专家团队，在中国医药报上对此事件进行了诠释。

2018-05-18 诠释发表于中国医药报

以下为诠释的全文，陶医生对疫苗名称做了统一的修订，即用【宫颈癌疫苗】替代【HPV疫苗】，并对该诠释在全网神秘消失进行了点评

2018年4月28日，国家药品监督管理局（简称国家药监局）有条件批准用于预防人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染、宫颈病变及宫颈癌的宫颈癌9价疫苗在中国大陆上市。

涉及该疫苗的一些相关问题引起社会广泛关注，本文就公众重点关注的问题从专业角度进行解答，希望对中国广大医务人员和疫苗接种者给予科学用药指导。

一、高危型HPV感染导致宫颈癌发生是“常见病毒感染的偶发事件”

目前流行病学证据表明，中国每年宫颈癌新发病人数仅次于印度占全球第二。

高危型HPV持续性感染，是引起宫颈癌前病变和癌变的独立危险因素和必要条件。HPV主要通过性生活传播，但HPV感染不等于发生宫颈癌。

据统计，80%妇女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人群中小于1%的个体发生癌变。一过性HPV感染仅是宫颈的“一场感冒”，不足以引起宫颈癌，HPV感染导致宫颈癌的发生是“常见病毒感染的偶发事件”。

此外，HPV感染后到发生宫颈癌一般需要5年以上，只要严格遵循规范筛查流程，绝大部分宫颈癌是可以杜绝或早期防治的。

二、接种宫颈癌疫苗后仍要重视定期宫颈癌筛查

目前在全球范围内共有三种宫颈癌疫苗上市：宫颈癌2价、4价和9价疫苗，“价”代表了疫苗可预防的HPV病毒型别数。

史克公司的宫颈癌2价疫苗Cervarix（卉妍康），可预防高危型HPV16和18病毒感染导致的宫颈癌、癌前病变和持续感染等相关病变。

默沙东公司的宫颈癌4价疫苗Gardasil（佳达修）除了可预防HPV16和18感染导致以上所述的相关病变，还可以预防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。

默沙东公司的宫颈癌9价疫苗Gardasil 9（佳达修9）除了预防HPV6、11、16和18，还可预防HPV31、33、45、52、58感染及其导致的相关病变。

国际研究数据显示，宫颈癌2价和4价疫苗可预防大约70%宫颈癌，9价疫苗的HPV型别覆盖率高达92%。这三种疫苗均主要基于西方人群流行病学背景设计和验证的，对亚洲人群的防护比例相对低于西方人群。

接种宫颈癌疫苗只能降低宫颈癌的发生，并不意味就杜绝宫颈癌。因此，无论接种几价疫苗，接种后仍需要进行定期宫颈癌筛查。

三、宫颈癌9价疫苗的有条件批准

2018年4月，国家药监局受理了佳达修9进口注册申请，将其纳入临床急需药品进入优先审评程序。

在该产品正式申请受理之前，依据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的有关规定，申请人就依照境外临床试验数据及上市后研究数据在中国申请上市与国家药监局多次进行沟通交流。

国家药监局也采取多种方式针对全球临床研究数据，特别是中国香港、中国台湾、日本和韩国等部分东亚地区和国家的临床试验数据进行讨论，核实相关资料和试验过程。

经过药品审评中心各专业对试验数据的核对和统计学分析，以及全面的审评和综合评价，并结合之前2价和4价疫苗人群应用的整体审评经验，以及2017年宫颈癌疫苗公开的专家论证会达成的共识和对相关临床评价问题的讨论意见，国家药监局接受了申请人使用全球境外临床试验数据用于在中国进口注册的申请。

经严格审评，佳达修9的境外临床研究数据以及在东亚人群中表现出的针对持续感染的保护效力，均提示其获益大于风险。

为了满足健康人群公共卫生的重要预防用药需求，同时也考虑到佳达修9尚缺乏在中国境内开展的临床试验数据，按照中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》有关要求，国家药监局有条件批准了佳达修9的进口注册和上市。

鉴于佳达修9是依照全球境外临床研究数据（其中包括部分东亚人群持续感染的保护效力）获准在国内有条件上市的处方药，国家药监局在保障该疫苗安全有效、质量可控的前提下，同时对申请人提出上市后进一步扩大中国人群临床研究和药学研究的要求。

按要求，申请人应在更大规模的人群临床试验中考察其保护效力和免疫原性，并进行更系统的安全性观察；加强上市后风险管理，严格按照所提供的上市后风险管理计划，落实风险防控管理的主体责任，并按相关规定要求及时报告临床应用和临床试验中出现的非预期严重不良反应，进行安全性监测包括对妊娠结局的影响；按药品注册的国际技术标准的要求，进一步积累使用国际多中心临床试验境外数据在中国用于注册的科学性要求。

四、宫颈癌9价疫苗的接种人群

目前，进入中国大陆的宫颈癌2价疫苗批准用于接种9～25岁女性，4价疫苗批准用于接种20～45岁女性，这些接种年龄段主要是根据疫苗在我国临床试验结果确定的，其他年龄段将根据其临床试验的开展及完成情况批准。

佳达修9在美国批准9～26岁女性和男性接种，本次在中国大陆有条件批准，首先被批准用于16～26岁女性的接种，这主要从以下几个方面考虑：

一是由于各国文化习俗差异，中国9～15岁幼女发生性行为机会相对较低。

二是本次宫颈癌9价疫苗在中国批准上市，完全采用了境外临床数据。

在境外临床研究中，16~26岁开展了接种后保护效力试验，达到统计学和临床意义。9~15岁接种者仅进行了免疫桥接试验，且该试验东亚华裔人群的临床研究数据有限，不良反应也相对较重。

因此，对于佳达修9是否可用于9~15岁小年龄人群，国家药监局也将根据该疫苗在我国临床研究结果进行审批。

在此特别建议各级接种单位和公众，应在医生指导下按照批准的疫苗说明书对16~26岁女性人群进行接种。

五、宫颈癌疫苗安全性风险及其应对措施

三种宫颈癌疫苗均基于基因重组DNA技术，由HPV非感染性病毒样颗粒与辅料成分（铝佐剂等）经高度纯化、混合制成。

宫颈癌疫苗接种后不良反应为大多数疫苗所共有，包括：注射部位反应疼痛、发红、肿胀、硬结；全身疲乏、肌痛、头痛、发热，以及关节痛、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、荨麻疹和皮疹等。

严重不良反应（SAE）发生率为0.2%~0.3%，主要为神经毒性。

近年来，在英国、日本、瑞典等国家均出现宫颈癌疫苗注射后发生接种相关严重不良事件的报道，在日本中学接种女生集体发生急性特发性多神经炎如肌肉痉挛、视力模糊、运动和记忆障碍等症状引发集体诉讼，日本政府也因为不良反应惹争议，中止“鼓励接种”的媒体宣传。

国外临床试验提示，接种佳达修9，近90%发生不同程度疼痛，40%~50%发生不同程度肿胀，34%发生不同程度红斑。

鉴于此，国家药监局和卫健委将加强对宫颈癌疫苗检查检验、冷链运输、配送和临床接种使用各环节监督检查，以及不良反应监测和处置工作。

六、宫颈癌疫苗的成本效益分析

在评估宫颈癌疫苗的成本效益时，很大程度上会受到以下因素的影响：预期需要接种的人数、疫苗价格、疫苗剂次数、宫颈癌筛查和治疗状况等，在人口众多但资源有限的中国更是如此。

当前宫颈癌疫苗在中国作为自费疫苗按个人意愿选择接种，短期内不大可能进入国家免疫规划免费接种。

根据世界卫生组织统计，我国宫颈癌疫苗接种适龄人群中9～26岁女性达1.78亿（2017年中国人口估算），需花费6,942亿元（按9价疫苗国内预估定价3剂3900元），远超我国基本公共卫生费用，这巨额花费将对于我国是难以承受的沉重经济负担。

我国是世界上人口最多的大国，必须制定中国的健康战略。

一是要在国家层面加强对HPV感染的流行病学及致病机制研究，有针对性地研发适合我国人群高危HPV感染型别且经济有效的疫苗。

二是在此基础上鼓励国内企业生产价格合理、质量优良的宫颈癌疫苗，并提高一级预防的接种人群覆盖率；再结合宫颈癌筛查的二级预防综合措施，可降低国家宫颈癌防治的经济负担。

三是要基于宫颈癌集中发生于高危易感人群（约适龄人群5%）的特征，逐步在我国人群基因组学研究基础上，制定精准疫苗预防接种策略。

通过中国女性基因背景大数据和易感基因位点研究，结合宫颈癌家族聚集深度分析，建立中国宫颈癌预警和防控体系，精准针对高危易感人群进行接种降低患病风险，为国家和个人避免巨额卫生支出，达到疾病预防控制效益成本的最佳效果。

作者：

马丁 华中科技大学同济医学院附属同济医院；中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员；中国工程院院士

谢幸 浙江大学医学院附属妇产科医院；中华医学会妇科肿瘤学分会候任主任委员

杨焕高 晨燕 兰奋 许嘉齐 国家药品监督管理局药品审评中心

李双 华中科技大学同济医学院附属同济医院

责任编辑：苗晨

陶医生点评：

这个诠释披露了很多宫颈癌9价疫苗审批过程中的细节，且作者中有4位药监局审评中心的工作人员，内容应该非常可靠。

然而，非常奇怪的是，这个诠释目前在官方平台上都已查询不到，仅仅在好大夫在线的某医生主页上还有一份拷贝保留。

陶医生通观全文，认为最重大的硬伤在于对疫苗安全性的描述：宫颈癌疫苗的严重不良反应（SAE）发生率为0.2%~0.3%，主要为神经毒性。

这句话，严重误读了，让所有宫颈癌疫苗都背上了黑锅。

实际上，SAE的全称是Severe Adverse Events，直译是【严重不良事件】，而不是文中的【严重不良反应】。

不良事件和不良反应，两字之差，涵义完全不同。

不良事件，是客观描述，并未判定健康损害与疫苗的因果关系。

不良反应，则是专业人员判断后的归类，即认为健康损害与疫苗存在因果关系。

不良事件里包含不良反应，不良反应只是不良事件里的一小部分。

世界卫生组织在2017版宫颈癌疫苗立场文件中，已经对于英国、日本等地发生的所谓宫颈癌疫苗神经系统损害做了描述并确认：与疫苗没有因果关系。

2017版宫颈癌疫苗立场文件

所以，诠释里其实没必要提这些已经排除不良反应的事件，应该避免公众误判疫苗的安全性。

实际上，目前没有任何疫苗确认会导致神经毒性不良反应。疫苗严重不良反应可接受的风险大致在1/10万～1/100万，如果宫颈癌疫苗的神经毒性反应发生率达到2‰～3‰，那肯定要撤市了。

陶医生认为，这个重大误读可能是该诠释在官方平台上查询不到的主要原因。

虽然诠释的作者有院士、有药监局审评人员、有临床医生，但是没有疾控中心从事疫苗安全性监测的专业人员。所谓术业有专攻，只有疫苗安全性监测专业人员才对疫苗安全性才有深刻理解，才不会犯这样的错误。

诠释的其他内容都非常好，把宫颈癌9价疫苗批准过程中的管理细节与科学考量都交代得非常清晰，充分展现国家药监局为了公众健康，在引进国外先进的急需药品时敢于突破成规，充分利用现有科学证据做出了理性的决策。

从2018年到2022年，除了一苗难求，佳达修9表现稳定，在安全性上没有出现意外，中国本土的临床试验也在紧张有序地开展。

2022年8月30日，之前有条件上市仅批准16～26岁女性接种的佳达修9，终于获准扩龄至9～45岁女性，可谓修成正果，为中国女性带来了更多的选择。

选择多总是好事，但也会造成甜蜜的选择困难。下周陶医生将给大家支招如何接种，即要保证效果，又要省钱。