AI赋能创新药物研发，未来可期_风闻

鲁白

清华大学教授

大家好，我是来自清华大学的鲁白。今天想和大家聊一聊生命科学未来发展趋势中最值得关注的领域之人工智能在创新药物研发中的应用。

新药研发，一般分为临床前和临床两个阶段，其中临床前阶段包括靶点的发现和确认、新药分子的筛选、先导化合物、临床候选化合物的选择这些过程。通过向监管部门申请IND（新药临床研究审批），药物分子便可进入临床试验阶段。

经过这三期所谓的“随机双盲安慰剂对照”试验，最后经过政府药监部门的批准，新药才可上市。**可以说整个研发周期相当漫长、耗费巨大，且成功率非常低。**分析其原因，有以下几个方面：

首先，尽管生物医学研究取得了长足的进步，但目前我们对疾病发生、发展机理的认识还是相当不够的；第二，高质量的药物靶点很难找到；第三，我们在验证药物疗效时往往用的是动物模型，因此并不能准确地预测药物分子在人身上的疗效；

第四，缺乏能够反映疾病进程和药效的生物标志物；第五，人与人是不同的，所以在临床实验时需要选择相对同质化的病人；最后也是最重要的，就是很难找到基于机理的原创新药。

**传统的制药界有一个“反摩尔定理”，即对新药的研发投入逐年在增加，产出却在逐年减少。**譬如说每十亿美金的投入所能产生的新药，每隔九年就会减少一半，这就使得大型跨国公司在药物研发过程中的成本变得越来越高，已经达到28亿美元研制一款新药的程度。即便是小型的生物高科技公司，对一款新药研发成功所投入的资金也要达到13亿美元的资金。

此外经分析发现，大型公司近半数以上的创新药并非自己研发，而是靠外部引进、研发合作或者收购兼并。这就是我们传统制药界的现状，亟需改变。

**那么一个改变、冲击传统制药界的机会，就是人工智能的应用。**而优质标准化的大数据，巨大的算力，新的好的算法为人工智能在制药界的应用创造了先决条件。

近年来随着技术的不断发展，人工智能在药物研发中的应用也取得了一些进步。

首先是靶点发现。人工智能程序——AlphaFold2的出现，为药物靶点的发现提供了一种更高效的方法。将来药物靶点的结构解析，不再需要通过传统的X光晶体衍射或者冷冻电镜的方法，而是直接通过氨基酸序列就可以预测。

其次是药物分子寻找。经过多年的积累，已经有了非常庞大的药物分子数据库，通过深度学习，挖掘、分析药物分子数据库，便可以快速找到所需要的药物分子。

最后就是人工智能在临床的应用。临床的数据往往集中在各家医院，数量比较少，而且没有标准化，因此很难将数据打通，这就使得人工智能的应用有一定的困难。

那么AI在创新药物研发的哪些阶段已经得到了应用呢？大致包含五个方面：1）靶点和药物分字的发现；2）信息的聚集和整合；3）老药新用，即通过人工智能计算推导，可以将一些老的药物应用到治疗其他疾病上；4）临床前研究，包括药理、毒理、药代动力学等等；5）临床实验。

这里给大家举一个例子，是2019年发表在《Nature Biotechnology》上，由Insilico公司做的一个案例。他们想要寻找一个叫DDR1的蛋白激酶的抑制剂，用来治疗纤维化等疾病。通过人工智能深度学习、分析计算，仅仅花了46天的时间，就从药物靶点一直找到了候选化合物。大大降低了研发的时间和成本，提高了成功率。

然而，AI在临床上的应用实际上并不多。我们可以分析一下上图中AI制药公司在整个研发链上的分布，不难发现绝大多数的AI创业公司都集中在药物发现这个阶段，也就是研发早期，而在临床前研究以及临床试验环节，相对较少。

那么接下来，我就想跟大家聊一聊我自己在AI应用到临床研究上的一些心得体会。

**第一个案例，我把它叫做“逆向转化模式”。**我和我的同事们通过构建一个临床大队列——“C3脑血管病队列”，大概有15000个脑血管病的病人，对这些病人进行多维度的、多组学的大数据收集，包括临床数据、影像学数据、基因组学数据、蛋白组学数据等等。

然后用人工智能对这些数据进行挖掘、分析，进而找到新靶点，新的干预方式，再回到临床前，回到基础科学研究的实验室去验证。之后，针对这些靶点开发出新的药物分子，再进入临床，这样便完成了一个所谓的逆向转化的过程。

相比直接从基础研究到靶点发现、找到药物分子再进入临床这样的传统药物研发过程，逆向转化将大大缩短时间，降低支出，还有可能极大地提高成功率。

目前“逆向转化模式”取得了初步的成功，我们已经找到了几十个新的，针对脑卒中（俗称“中风”）的药物靶点。

**我想讲的第二个案例，是将人工智能应用于ALS即渐冻症，并快速找到新靶点、新药的过程。**简单来说，第一步通过人工智能挖掘找到新的靶点，然后看看这个新的靶点有没有药物分子，不论这个药物分子是已有的还是新开发的。

找到可用的药物分子后，再在人干细胞衍生的运动神经元体外模型上进行验证。这个方法，我们把它叫做“Clinical trial on dish”，也称“碟子里面的临床实验”。

比如说有100个病人，我们就可以把他们的血细胞拿过来，变成IPSC即干细胞，再把干细胞变成运动神经元进行培养，总共有100碟，然后把这个药加到这100碟里面。假如有22个病人的运动神经元对这个药物有反应，我们就请这22个病人来医院，针对他们进行临床实验，这种做法将大大提高临床实验的精准性。

然而要想实现在“碟子里做临床实验”，就需要有很多病人及其数据。所以我们就和病人社团合作。有一位很出名的叫做蔡磊的京东高管，他本人是一个病人。他通过自己的努力，构建了一个病人社群，里面聚集了好几千病人的数据，包括病人在医院里面的数据、出院后的数据、病程的自我评估等等。

还有一个数据群是北京大学第三医院樊东升教授构建的ALS（渐冻症）病人队列群，也有将近1000名病人，他们的数据已经收集跟分析好了。这样的病人队列群，我们把它叫做“为临床准备的队列”，我们可以根据需求去找到类似的病人，请他到我们的临床实验里面来，这样就会提高我们临床实验的精准度和成功率。

最后在进行临床实验时，我们也用到了人工智能技术。大家都知道渐冻症的病人说话发音随着时间的推移，会越来越困难。用人工智能语音识别就可以定量监测他们的语音变化，也可以观察药物的疗效如何。

此外，渐冻症病人手的运动功能会逐渐丧失，我们希望通过人工智能识别病人写字、画图时力量、速度和稳定性的变化，来鉴别其运动功能的改变，从而给我们的治疗提供有效的依据。

**可以说，在对渐冻症治疗的这个案例中，从发现药物靶点到临床试验的全过程，人工智能都得到了很好的应用，这是一个端至端的 “产学患医”新模式。**愿在不久的将来，人工智能可以更深度地参与到疾病的治疗当中，为全人类的健康保驾护航。

此次造就X拜耳“未来大会·洞见生命力”，共邀请了7位专家学者分享他们的洞见，共同探讨未来健康与农业、人文社会与企业发展等热点话题，畅想人类未来“生命力”的无限可能。