出疫苗而胜于疫苗：【超级抗体明枪暗箭组合】横空出世！_风闻

COVID-19疫苗，已经遭遇了天花板。

本周，辉瑞CEO阿尔伯特被爆感染病毒，此前他已经接种过4剂自家的mRNA疫苗。网上的疫苗黑们乐开了花——最强的mRNA疫苗，接种了最多的剂次都没法保护自家老大，还能指望疫苗什么呢？然而，疫苗黑们忽视了疫苗确实对重症和死亡有极佳的保护效果。

COVID-19疫苗后续该怎么走，目前还不明朗。有些国家/地区在安排接种第4剂，更多是在观望（包括中国）。莫德纳公司包含原始株和变异株的二价mRNA疫苗刚在英国获批，能否力挽狂澜？拭目以待。

以陶医生对疫苗作用机制的深刻理解，除了能够产生粘膜抗体的吸入疫苗还需要拉出来溜溜，其他技术路线的疫苗在预防感染上都面临了天花板。

治疗方面，辉瑞的特效药Paxlovid虽已被证明能降低住院率和死亡率，但上市后的大规模使用种发现，许多患者在服药转阴后出现了"复阳"，包括福奇医生和拜登总统，也是一脸尴尬。我国的特效药Azvudine上月获批，但是从其动物和人体试验的数据来看，陶医生对其效果和安全性也是捏了一把汗。

残酷的现实意味着：要遏制疫情，让世界恢复常态，需要革命性的疫苗或药物。

然而，陶医生在疫情期间不仅仍然坚持看已发表的论文，也养成了关注预印本（即没正式发表的论文）的习惯。最近关注到的一项研究，虽然不是疫苗的研究，但是，让本佛燃起了新的希望。

下面我把原理消化一下讲给大家听，大家听后会不会燃起一丝战胜病毒的小希望呢？

COVID-19疫苗的主要作用机制是，产生抗体来中和病毒。能中和病毒的中和抗体越多，理论上保护效果就越好，这个大家都知道。

然而，中和抗体不是一种抗体，而是个抗体大杂烩，是人体对于病毒/疫苗产生一系列略有不同的抗体，细数的话有成百上千种。

有些抗体能够中和以前出现过的COVID-19病毒变异株，而且与其他抗体的中和靶点不一样，但这些超级抗体混杂在中和抗体的大杂烩，量太少，杯水车薪不给力。

通过人为筛选，把这些超级抗体识别出来，用单克隆抗体（单抗）技术实现100%纯度的海量生产并组合在一起，这不就成了么？

很多科学家按上述思路去努力，制造出S309、ADG-28、DH1047、S2X259和S2K146等单抗或单抗组合，确实能抗住Omicron以前的各种变异株，但都败在了Omicron这个大魔王脚下。阿斯利康的Evusheld走得最远，已经获批用于预防，但不能用于治疗。

痛定思痛，中国科研团队提出了两条新的抗体筛选策略，陶医生将其称为明枪暗箭策略：

明枪策略：必须找到COVID-19病毒上最不容易变异的部位，也就是最保守部位的抗体；

暗箭策略：针对COVID-19病毒所属的大家族——沙贝病毒属，找到所有沙贝病毒共有部分的抗体。即便COVID-19病毒再变，也变不出沙贝病毒属这个家门，这抗体捏住了COVID-19的命门。同时，这个抗体还能中和同属沙贝病毒的SARS病毒和MERS病毒，实现超级广谱，欧耶！

                                             抗体（红色）“中和”病毒（蓝色）示意图对于COVID-19病毒来说，不管怎么变，很难逃过明枪，就算万一侥幸，你不还是沙贝病毒么，兜底抄家的暗箭肯定躲不过。策略看上去很高大上，实现了斩尽杀绝。但是，如何实现呢？

团队不走寻常路，找了28名20年前感染过SARS的康复者参与研究。老外估计做不了这个研究，因为当年全球SARS患者几乎都在亚洲、中国（包括香港和台湾）病例数占全球总数的92%（https://t.cn/A6ScSD79）。

这28名SARS康复者，先础免疫接种2剂COVID-19灭活疫苗，再用重组蛋白疫苗进行了加强免疫。COVID-19灭活疫苗+重组蛋白疫苗的异源免疫策略，是为了明枪；选SARS康复者接种疫苗，则为暗箭提供了可能性。

团队从这28名研究对象血液中找到近13000种记忆B细胞，这些B细胞能够产生同时中和COVID-19病毒和SARS病毒的抗体。人均464种记忆B细胞，其产生的抗体不就是大杂烩么？

然后，又通过复杂到不便展示的方法层层筛选，从13000到2838，再到1413，再到314，再到286，最后得到针对病毒蛋白E1区、F2区和F3区的49个、102个和27个备选抗体。

                                         抗体与病毒RBD蛋白结合的空间构象分析最后，对这些备选抗体从功能和空间上逐个分析，大浪淘沙般地得到了最终的超级抗体组合SA55+SA58。

团队又开发了10种假病毒，包括Omicron的BA.4和BA.5变异株，对超级抗体组合进行魔鬼测试发现：单独SA55或SA58，针对某些假病毒的中和效果不够理想，但两者组合就能完美中和所有假病毒。

假病毒只是万里长征的第一步，北大团队又用小鼠做了攻毒试验。

攻毒所用毒株为Omicron的BA.1株，用SA55+SA58来评估效果。20只小鼠，分为4组：腹膜给药预防组、腹膜给药治疗组、肌肉给药治疗组、缓冲液对照组。结果发现：对照组5只小鼠肺内病毒量全部超过10000，预防组和治疗组除了预防组1只小鼠，其余14只小鼠肺内和气管里的病毒量均为零，显示出SA55+SA58具有强大的阻断病毒与清除病毒效果。

团队认为，SA55+SA58超级组合对包括Omicron变异株在内的COVID-19病毒、SARS病毒，甚至所有沙贝病毒属的冠状病毒均具有极强的中和能力，如果上市将对相关冠状病毒疾病防治具有重大价值。

以上为中国科研团队近期在bioRxiv刊发的《Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents》一文的研究结果。

目前，该抗体药物已被研究者团队转让给中国科兴，预计在2022年12月向药监局提交人体临床申请。

陶医生是坚定的疫苗支持者，但看到从疫苗接种产生的抗体里，竟然提炼出这样的超级抗体组合拳，也是叹为观止。按北大团队的设想，如果对抗体再稍加改造，就能延长其半衰期，使用一次有效半年，那岂不是变成了不是疫苗的疫苗么？

人体对疫苗的免疫应答，有生理极限，且人与人之间有差异，有些人接种疫苗后抗体水平很高，有些人则效果平平甚至无效。超级抗体组合能够将这种差异填平，并提升到疫苗达不到的高度，实现青出于蓝而胜于蓝。

老年人或免疫功能低下人群的应答差，这种超级抗体组合给这些人群当疫苗用就特别合适。另外，疫苗也不是全年龄段覆盖，有些禁忌人群也不能用，超级抗体组合也能成为这方面的超级替补。

如果在实践中发现，超级抗体组合在有效性和安全性方面超越了疫苗，那么直接把超级抗体组合当疫苗用，陶医生觉得并不违和，而且这种可能性不小。这种超级抗体组合筛选策略，还可以用于尚无疫苗的艾滋病和呼吸道合胞病毒感染等，以及疫苗效果还不够好的流感。

超级抗体组合如果能够成功，对于疫苗研发也是一种激励。抗体药与疫苗在技术上可以互相借鉴，你追我赶，不断提升自己的水平。

疫情革命尚未成功，疫苗还需努力。