南京中医药大学杨烨/顾春艳发现多发性骨髓瘤的潜在治疗新靶点_风闻

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多发性骨髓瘤(MM)目前为止仍然是一种无法治愈的恶性血液病，因此迫切需要寻找新的治疗靶点和方法。N-acetyltransferase 10 (NAT10)是被报道的第一个mRNA乙酰化调节因子，其可以在多种癌症中被激活。然而，NAT10在MM中的功能尚不清楚。

2022年8月6日，南京中医药大学杨烨、顾春艳与烟台大学王洪波共同通讯在Acta Pharmaceutica Sinica B  (IF=15) 在线发表题为“NAT10 promotes cell proliferation by acetylating CEP170 mRNA to enhance translation efficiency in multiple myeloma”的研究论文。该研究表明NAT10可以通过乙酰化CEP170 mRNA促进细胞增殖以提高多发性骨髓瘤的翻译效率。

该研究发现，与正常浆细胞相比，多发性骨髓瘤患者中的NAT10显著上调，这也与MM预后不良高度相关。进一步增强NAT10的表达可促进MM在体内外的生长，而敲除NAT10则可逆转这种作用。乙酰化RNA免疫沉淀测序(acetylated RNA immunoprecipitation sequencing, acRIP-seq)和核糖体测序(ribosome profiling sequencing, Ribo-seq)联合RIP-PCR检测的相关性分析表明，中心体蛋白170 (CEP170)是NAT10的重要下游靶点，并且干扰CEP170在NAT10-OE细胞中的表达可以减弱因NAT10升高而引起的细胞加速增殖。此外，CEP170过表达会增强多发性骨髓瘤的细胞增殖和染色体不稳定性(CIN)。有趣的是，选择性NAT10抑制剂remodelin在体外可以抑制多发性骨髓瘤细胞生长，诱导细胞凋亡。在体内实验中，可以延长5TMM3VT小鼠的生存时间。综上所述，NAT10可以乙酰化CEP170 mRNA，从而提高CEP170的翻译效率，这表明NAT10可能是一个很有希望的多发性骨髓瘤治疗靶点。

多发性骨髓瘤(MM)仍然是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，尤其是在高危亚群患者具有高增殖特征，即使使用先进的新型药物如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等治疗，其预后仍无明显改善。此外，多发性骨髓瘤的预后分层和治疗评价系统也缺乏特定的分子指标。因此，寻找新的多发性骨髓瘤的诊断标志物和潜在的治疗靶点，尤其是对高危多发性骨髓瘤来说，迫在眉睫。越来越多的研究表明，表观遗传调控对多发性骨髓瘤这种恶性肿瘤的重要性，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和Epi-microRNAs。本研究重点关注N4-acetylcytidine (ac4C) mRNA的修饰，该修饰最初出现在tRNA和rRNA中，最近在多种癌症mRNA中也得到了研究，但在多发性骨髓瘤中尚未发现。乙酰转移酶10 (N-Acetyltransferase 10, NAT10)是首个对ac4C mRNA进行修饰的乙酰转移酶，含有1025个氨基酸，分子量为116 kD。NAT10蛋白中有3个保守结构域，包括N端乙酰化酶结构域(GNAT家族)、ATP/GTP结合基序和ATP酶结构域。NAT10的乙酰化位点是426位的赖氨酸残基(K426)，而NAT10激活rRNA转录必须要乙酰化K426。NAT10通过催化编码序列(CDS)内的mRNA乙酰化来提高mRNA的稳定性和翻译效率。NAT10可参与多种癌症，如上皮性卵巢癌、肝细胞癌、乳腺癌、结直肠癌、急性髓系白血病等。然而，这些研究中有很大一部分描述了NAT10的其他非mRNA乙酰转移酶的功能。例如，NAT10在K120位点使p53乙酰化，并通过拮抗MDM2作用使p53在蛋白水平上保持稳定，从而抑制人结直肠癌的细胞增殖。在Hela细胞中，NAT10和SIRT1介导的CCDC84蛋白在赖氨酸31位点上乙酰化，乙酰化的CCDC84促进HsSAS-6与APC/CCdh1结合，从而调控中心体复制。NAT10在多发性骨髓瘤中的作用以及mRNA ac4C修饰与多发性骨髓瘤发病机制的特异性关联仍不明确。

文章模式图（图源自Acta Pharmaceutica Sinica B ）在此项研究中，作者首先从临床队列和初级样本中结合实验室进行研究，从体外和体内证明了NAT10对多发性骨髓瘤的增殖作用。发现NAT10催化ac4C修饰可以提高多发性骨髓瘤细胞的翻译效率，并确定CEP170是NAT10的主要下游功能靶点。此外，重组蛋白抑制NAT10可抑制多发性骨髓瘤在体内外的生长。综上所述，NAT10是一个有潜力的多发性骨髓瘤诊断标志物和治疗靶点。原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000429来源于：iNature