Nature：间歇性禁食通过改变肠道菌群，促进神经损伤修复_风闻

哺乳动物和人类的周围神经系统（脑和脊髓以外的神经系统）的神经元的损伤后的再生潜力受到缓慢的轴突再生率的严重限制。而运动和环境因素可以影响轴突再生的信号通路，其中一些通路可以通过间歇性禁食（Intermittent Fasting，IF）来激活。间歇性禁食，即交替进行禁食和摄食，有许多研究表明，禁食可以延长多种实验生物的寿命。许多前瞻性临床试验也表明，禁食可以减少与衰老相关的疾病的风险因素，包括心血管疾病，糖尿病和癌症等。禁食还可以增加对各种氧化应激的抵抗力，例如急性手术应激。此外，还有研究表明，禁食能够增强癌症治疗效果。但间歇性禁食能否影响神经元轴突再生能力，仍有待探索。近日，英国帝国理工学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair 的研究论文。这项研究首次证实了肠道菌群生孢梭菌的代谢产物3-吲哚丙酸（IPA）是神经元轴突再生所必需的，间歇性禁食能够改变肠道菌群活性，促进 IPA 的产生，从而显著增强轴突再生，加速感觉功能的恢复。而且，口服 IPA 即可发挥这一促进作用。研究团队表示，这项研究是在小鼠中进行的，但产生 IPA 的生孢梭菌同样存在于人类肠道菌群中，IPA 也同样存在于人类血液中，因此这项研究很可能对人类也同样适用。

该研究的通讯作者、帝国理工学院的 Simone Di Giovanni 教授表示，目前除了手术重建外，没有针对神经损伤患者的有效治疗方法，而手术重建也仅对一小部分病例中有效，因此，研究团队尝试调查生活方式的改变是否有助于神经损伤后的康复。之前有研究显示，间歇性禁食与伤口修复和新神经元的生长有关，而这项研究是第一个准确解释禁食究竟是如何帮助神经修复的。

神经元结构研究团队使用小鼠模型进行研究，这些小鼠的坐骨神经（从脊柱延伸到腿部的最长神经元）被手术切断。一半的小鼠进行间歇性禁食（采用的是当天随意进食，隔天禁食的策略），另一半小鼠则不受限制自由禁食。这些饮食方式在手术前持续10天或30天，手术后24-72小时内检测它们的神经元恢复情况。通过测量重新生长的轴突的长度，研究团队发现，在间歇性禁食的小鼠中，它们的轴突长度增加了约50%。研究团队进一步调查了间歇性禁食是如何导致这种神经再生的。他们发现，在间歇性禁食的小鼠的血液中，3-吲哚丙酸（IPA）等特殊代谢产物的含量明显更高。IPA 是肠道中生孢梭菌（Clostridium sporogenes）的代谢产物。接下来，研究团队为了确认是否是 IPA 导致了神经修复，他们对小鼠进行抗生素治疗，清除了小鼠肠道菌群，然后再移植可产生 IPA 的生孢梭菌或基因修饰的不能产生 IPA 的生孢梭菌。结果显示，当小鼠肠道中没有生孢梭菌且移植的生孢梭菌不能产生 IPA 时，它们的神经再生能力就会受损。这表明生孢梭菌的代谢产物 IPA 具有轴突再生和修复神经损伤的能力。

从机制上讲，通过坐骨背根神经节的 RNA 测序分析表明，中性粒细胞趋化性在 IPA 依赖性再生表型中的作用，这一点通过抑制中性粒细胞趋化性得到了证实。这些结果证明了，肠道菌群代谢物（例如 IPA）通过免疫介导机制促进感觉轴突再生和功能恢复的能力。更重要的是，研究团队在小鼠坐骨神经损伤后给予口服 IPA，在损伤后两到三周内即可观察到神经元轴突再生和恢复增加。Simone Di Giovanni 教授表示，这项研究开辟了一个全新领域，团队的后续目标是研究是否还有其他代谢产物发挥类似作用，以及人类禁食后 IPA 是否也会增加，是否也会发挥促进神经修复和轴突再生的作用，以及反复多次口服 IPA 是否能够更大程度发挥治疗效果。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04884-x