颠覆认知，原来“过敏”是这样进展的……_风闻

　　过敏不是一个单独的疾病，而是一个不断变化和进展的过程，很多疾病的发生都和它有关。

　　2022年7月8日迎接来了第18个世界过敏性疾病日。在我国，仅成人过敏性鼻炎患者数量就已高达上亿人。打喷嚏、花粉季过敏、水肿流眼泪起皮疹……过敏如影随形，这种痛苦困恼可能伴随一生。

　　我们来看一个可能颠覆你认知的事实：

　　过敏不是一个单独的疾病，而是一个不断变化和进展的过程，很多疾病的发生都和它有关[1]。食物过敏（FA）作为婴儿期最早出现和最常见的过敏性疾病，因为可能成为其他过敏性疾病的诱因，已受到越来越多学者的广泛关注和深入研究[2]。

　　研究发现[3]，持续1年以上食物过敏的婴幼儿，以后出现过敏性鼻炎和哮喘的危险分别是短期食物过敏的3.4倍和5.5倍。

　　另有一项来自澳大利亚的研究也发现[4]，出生后头两年的食物致敏增加了随后发生哮喘和过敏性鼻炎的风险。

　　但令人担忧的是，FA近年来呈逐年上升趋势。国内报道，20年间我国儿童食物过敏率大幅增长，从3.5%上升为11.1%，增长达3.2倍[5]。其中，**牛奶蛋白是2岁以下婴幼儿最主要的食物过敏原。**有研究认为[6]，如果在发生牛奶蛋白过敏（CMPA）时，得到合适的治疗，也许可以阻止过敏进程。

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　　免疫系统发育不成熟是发生CMPA的重要因素

　　CMPA是一种免疫介导疾病，特征是免疫系统过度活跃**（Th1/Th2失衡）****、肠道通透性增加以及肠道菌群失调。因此，CMPA患儿在缓解症状之外，还需要进一步促进免疫系统发育**[7]。

　　现如今，很多有证据表明母乳喂养的婴儿患有食物过敏及自身免疫系统疾病的几率更小，这与其中含有多种免疫调节因子和抗炎因子密切相关，例如母乳中独有的生物活性成分，同时也是母乳中的第三大固体营养成分的母乳低聚糖（HMO）[8,9]。

　　到目前为止，已经识别了大约200种HMO，通常在****哺乳早期HMO含量较高，这可能表明这些成分在婴儿脆弱期具有重要的保护作用。例如有研究发现，母乳中2’-FL（HMO的一种）含量高时，可降低新生儿成长期间患湿疹的风险。由此可见，HMO在促进婴儿免疫系统成熟中，发挥了重要作用[9,10]。

　　02

　　母乳低聚糖（HMO）可促进婴儿免疫系统成熟

　　HMO可以通过多种途径来支持婴儿不成熟的免疫系统持续发育。

　　******************■**************直接调控免疫系统，促进Th1/Th2平衡

　　在胎儿时期，为了避免发生母婴免疫排斥，通常存在生理性辅助T细胞2（Th2）功能（抗炎、促过敏）亢进和Th1细胞功能（促炎）受抑。出生后如果仍处在Th2细胞功能亢进状态，就容易发生过敏反应[11]。因此，需要尽早促进Th1/Th2细胞平衡。

　　HMO在结构上类似于选择素配体，因此人们认为它们可能直接与免疫细胞结合。这种结合能引起信号传导，**导致免疫细胞的数量和功能的变化。**研究发现，唾液酸化的HMO可影响淋巴细胞的成熟，减少Th2细胞的功能亢进，促进Th1/Th2向更平衡的方向发展[8,9,12,13]。

　　有HMO时，可促使Th1/Th2更平衡

　　此外，调节性T细胞可以影响食物耐受性的形成，肥大细胞则是食物过敏中重要的效应细胞。研究显示，2’-FL等HMO可以通过**诱导IL-10****（+）**T调节细胞和间接稳定肥大细胞来减少食物过敏病症[14]。

　　******************■**************HMO还可间接促进免疫成熟

　　HMO也可以通过完善肠道屏障、调节肠道形成健康菌群，间接促进婴儿免疫的成熟。

　　体外研究表明，HMO可以促进上皮细胞分化以及减少细胞凋亡与坏死，这说明HMO可以直接或间接调节宿主肠上皮细胞反应，作用于上皮细胞糖基化，影响细胞增殖、分化和凋亡等，完善肠道屏障成熟，从而调节免疫功能[8,9,12,13]。

　　而且，HMO还可以作为益生元选择性刺激促进双歧杆菌等有益菌的增殖，抑制有害细菌生长，通过改善肠道微环境，间接影响免疫系统[9]。

　　有HMO时，可促进双歧杆菌生长

　　另外，HMO还可以减少婴幼儿被感染的风险。病原体通常需要与附着于黏膜表面的受体结合才能引发感染，而HMO的特殊结构与受体相似，**可以充当诱饵来防止病原体附着在黏膜表面，**避免病原体与宿主细胞结合[9]。

　　病原体与HMO结合

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　　人工喂养的CMPA患儿，可使用含HMO的低敏配方

　　对于无法母乳喂养的CMPA患儿，也可以使用含有HMO的低敏配方粉，在有效控制过敏症状的同时，助力免疫系统的成熟，其获益已得到多项相关研究的论证。

　　例如在2022年发表的CINNAMON研究中[15]，对194名0~6个月的非母乳喂养CMPA患儿，随机使用含或不含HMO的深度水解配方对照喂养，并随访至12个月大。最终的研究结果显示，使用含HMO的深度配方粉婴儿，感染的发生率降低，而且抗生素和退热药的使用率也都呈下降趋势。

　　在持续使用至12月龄时，HMO可以使失调的菌群恢复常态，促进α多样性降低，有益细菌数量增加，潜在致病菌数量减少。

　　同时，添加了HMO的深度水解配方可以有效缓解过敏症状，实现婴儿正常成长。

　　与基线比较，HMO喂养患儿CoMiSS评分显著降低

　　使用含有或不含有HMO的深度水解配方，均可实现正常成长，两组无显著差异

　　2021年的PLATYPUS[16]研究则证实了，中重度CMPA患儿使用含HMO氨基酸配方后，耐受性良好，而且能其促进正常生长。

　　PLATYPUS研究：在4个月的研究期间，所有测量参数均呈上升趋势

　　注：LAZ-年龄别身长Z评分；WAZ-年龄别体重Z评分

　　这些研究都说明，添加HMO的低敏配方粉，可以扶持CMPA患儿免疫系统成熟，降低感染风险，同时还能保证低敏性，促进正常生长。

　　小结：

　　CMPA患儿需要在控制症状的基础上，尽早促进免疫系统成熟，否则可能会增加未来发生其他过敏性疾病和感染的风险。

　　HMO是母乳中的独特成分，可以直接调控免疫，促进Th1/Th2向更平衡的方向发展。还可通过建立健康肠道菌群、构建更完善的肠道屏障和防止病原体在肠道粘附间接推动免疫成熟。

　　添加HMO的深度水解配方和氨基酸配方，可以促进CMPA患儿免疫系统成熟，同时保证低敏性和安全性。

　　参考资料：

　　[1]高琦,向莉,申昆玲.儿童过敏性疾病特应性进程研究进展[J].国际儿科学杂志,2015,42(2):4.

　　[2]王念蓉,黎海芪.婴儿期食物过敏的预后研究[J].中华儿科杂志,2005,43(10):5.

　　[3]Kulig M,et al.Long-lasting sensitization to food during the first two years precedes allergic airway disease[J].Pediatric allergy and immunology,1998,9(2):61-67.

　　[4]Alduraywish SA,et al.Is there a march from early food sensitization to later childhood allergic airway disease?Results from two prospective birth cohort studies[J].Pediatr Allergy Immunol.2017 Feb;28(1):30-37.

　　[5]Ma Zhuoying,et al.Time trends of childhood food allergy in China:Three cross-sectional surveys in 1999,2009,and 2019[J].Pediatr Allergy Immunol,2021,32:1073-1079.

　　[6]Sánchez‐Valverde F,et al.The impact of caesarean delivery and type of feeding on cow’s milk allergy in infants and subsequent development of allergic march in childhood[J].Allergy,2009,64(6):884-889.

　　[7]中华儿科杂志编辑委员会,中华医学会儿科学分会.儿童过敏性疾病诊断及治疗专家共识[J].中华儿科杂志.2019,57(3):164-171.

　　[8]史玉东、刘梦瑶、卢卫红.母乳低聚糖的结构与功能研究进展[J].食品安全质量检测学报,2020,v.11(21):16-22.

　　[9]Bode L.Human milk oligosaccharides:every baby needs a sugar mama.Glycobiology.2012 Sep;22(9):1147-62.

　　[10]Sprenger N,et al.FUT2-dependent breast milk oligosaccharides and allergy at 2 and 5 years of age in infants with high hereditary allergy risk[J].European journal of nutrition,2017,56(3):1293-1301.

　　[11]李在玲,等.关于食物过敏早期预防几个问题的答复[J].中华儿科杂志,2021,59(3):4.

　　[12]Eiwegger T,et al.Prebiotic oligosaccharides:in vitro evidence for gastrointestinal epithelial transfer and immunomodulatory properties[J].Pediatric Allergy and Immunology,2010,21(8):1179-1188.

　　[13]Eiwegger T,et al.Human Milk–Derived Oligosaccharides and Plant-Derived Oligosaccharides Stimulate Cytokine Production of Cord Blood T-Cells In Vitro[J].Pediatric Research,2004,56(4):536-540.

　　[14]Castillo‐Courtade L,et al.Attenuation of food allergy symptoms following treatment with human milk oligosaccharides in a mouse model[J].Allergy,2015,70(9):1091-1102.

　　[15]Vandenplas Y,et al.Effects of an Extensively Hydrolyzed Formula Supplemented with Two Human Milk Oligosaccharides on Growth,Tolerability,Safety and Infection Risk in Infants with Cow’s Milk Protein Allergy:A Randomized,Multi-Center Trial[J].Nutrients.2022;14(3):530.

　　[16]Gold M S,et al.Effects of an Amino Acid-Based Formula Supplemented with Two Human Milk Oligosaccharides on Growth,Tolerability,Safety,and Gut Microbiome in Infants with Cow’s Milk Protein Allergy[J].Nutrients,2022,14(11):2297.