实现镇痛药“电子化”！从此可以告别止痛药？_风闻

“疼痛欲绝”的经历想必每个人都经历过，这时候吃止痛药往往成为大多数人的选择。

然而现有神经镇痛药的副作用使得其临床应用有诸多限制，因此如何开发有效的镇痛药替代物成为目前新药开发的热点问题。

近日，大连理工大学解兆谦教授课题组与与美国西北大学和俄勒冈大学的研究人员合作开发了一种生物可吸收的柔性微流控设备，有望作为镇痛类药物替代品。并以《Soft, bioresorbable coolers for reversible conduction block of peripheral nerves》为题发表在国际著名期刊Science上。

疼痛是临床上最常见的症状之一。而阿片类药物（Opioid）在缓解中度至重度疼痛疗效非常显著，但较大的副作用（如免疫抑制、神经失调和抑郁症等）又限制了其使用范围 [1]。此外，具有较大的成瘾性和过量产生死亡都使得阿片类药物亟需一个良好的替代品。

在所有阿片类药物替代品中，一些植入式电子器械可以通过声、光、电、热或机械等方式对局部神经传导进行阻碍从而达到替代阿片类药物的作用。这种替代方式可以有效避免阿片类药物与其他神经镇痛类药物的副作用，具有良好的应用前景。

温度对我们机体的生物学活动至关重要。神经组织中的代谢和电信号传递都表现出一定的温度依赖性。对周围神经的局部冷却可以显著降低神经信号的传导速度和强度。哺乳动物神经冲动传递过程的信号阻断通常发生在15℃以下。因此，采用局部冷却的方式对神经冲动进行阻碍具有良好的应用前景，具有快速可逆、且不会成瘾等优点。

然而局部冷却阻断神经冲动的方法需要对温度进行精确的控制，并最大限度减少因为低温而产生的组织损伤。而以往的冷却神经方法都依赖于外部负责的设施条件，限制冷却神经方法的应用。

在这项研究中，研究人员采用局部冷却的方式对神经产生可逆性阻滞，从而达到止疼效果，并避免阿片类药物及其他镇痛药物的副作用。

Fig.1 Soft, bioresorbable, evaporative microfluidic coolers for an on-demand nerve block.

研究人员开发的这种柔软、可吸收的周围神经冷却微流控装置可以在有限时间内对患者进行可逆性止痛。该装置由微流控装置和电子系统组成，可以在冷却神经的同时精确测量周围神经温度。同时微流控系统的弹性特点配合外部蛇形电路为神经提供了紧密的机械和温度界面，且无需缝合。经过75℃下的耐性检测，该装置所用材料可在20天内大部分溶解，50天后完全消除。

Fig.2 Evaporative microfluidic cooling and temperature sensing system.

在这个装置中，主要采用聚柠檬酸辛二醇作为微流控系统主体、其具有良好的降解速率和生物相容性。使用液体冷却剂全氟戊烷（PFP）和干燥N2作为冷却核心，通过将两者混合输入蛇形蒸发装置后，全氟戊烷在室温（28-30 ℃）蒸发对周围神经进行冷却，可在2分钟内将室温将至-20℃。同时，蛇形装置外的镁线可以作为温度传感器对神经温度进行实时精准测量，保证治疗效果，防止低温损伤组织。

Fig.3 In vitro studies of nerve-cooling efficacy.

为了对神经冷却效果进行精准测量。研究人员利用水凝胶在37 °C条件下进行了体外实验。结果表明该装置可在5分钟内将温度从37°C降至3°C。而对模板神经进行血液灌注提供热源后，神经温度从3.5°C升高至5.5°C。而在连续21天的连续冷却运行中，该装置的温度标准差为0.6 °C，表明该装置具有较好的冷却稳定性。

Fig.4 Cooling localization.

此外，研究人员还利用结构力学、传热学仿真分析等方法确认该装置无需绝缘层即可将冷却效果定位到预定义位置，可以实现精确的冷却效果。

Fig.5 Cooling-induced nerve block and analgesia.

最后，研究人员使用神经性疼痛大鼠模型进行了效果验证。结果表明该装置可以在8分钟内从31 °C降至5°C，有效抑制了疼痛的产生，并能在温度恢复后保持正常的神经活动。此外，该设置在动物体内6个月仍内保持良好的神经接触能力。

综上，该装置使用需要以下三个条件：

1)异常神经信号的解剖区域明确；

2）携带异常神经信号的神经已经被隔离；

3）临床手术后需使用镇痛类药物。

而截肢、神经移植和脊柱减压手术等三个临床应用都符合上述三个条件，因此可以直接将该装置进行应用。在装置使用过程中，首先在目标神经周围植入可生物吸收的冷却器，然而通过冷却周围神经来可逆消除神经冲动产生的疼痛信号。该装置采用水溶性材料，在伤口愈合过程中会自然溶解，从而无需额外的手术操作。这种装置具有生物可吸收传感器的特点，可以用来监测和加速伤口愈合，具有良好的发展前景。

从这项研究中，我们可以看出电子医疗器械在神经药物替代物方面的优势，为今后药物开发提供了新的思路。

参考文献：

1.Rosoff, D. B. (2020). Prescription Opioid Use and Risk for Major Depressive Disorder and Anxiety and Stress-Related Disorders. JAMA Psychiatry.

2.Reeder et al. “Soft, bioresorbable coolers for reversible conduction block of peripheral nerves.” Science 377.6601 (2022): 109-115