双抗 or 联合疗法，谁是PD-1黄金搭档LAG-3的最优解？_风闻

6月23日，中国生物制药斥资1.61亿美元收购F-star。F-star的管线中临床进度最为靠前的产品是一款LAG-3/PD-L1双抗。

对于PD-1和LAG-3这个组合，相信大部分人已经不陌生了。

今年3月份，百时美施贵宝的PD-1+LAG-3联合疗法获批上市，让LAG-3成了免疫抑制剂领域的“新秀”。

围绕着LAG-3的研发也随之火了起来，国内外不少药企纷纷将LAG-3与PD-1联合疗法提上日程。

除此之外，也有玩家另辟蹊径，信达生物、再鼎医药、岸迈生物、康方生物四位玩家选择以双抗的形式开发LAG-3。

虽然从工艺上来说，LAG-3/PD-1研发的技术壁垒更高，但从理论上来说，LAG-3/PD-1双抗相比联合疗法能够激发更强的T细胞活化，并且拥有克服PD-1耐药性的潜力。

随着中国生物制药并购F-star，LAG-3双抗玩家又多了一位。看起来，这个赛道还在吸引着更多的玩家入局。

那么，双抗和联合疗法，究竟谁才是LAG-3/PD-1的最优解？

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LAG-3+PD-1联合疗法为双抗开道

不夸张地说，LAG-3的“命”是PD-1救回来的。

虽然早在1990年LAG-3便被发现，但是LAG-3单药研发的一直都不顺利。

此前默沙东公布的LAG-3单抗MK-4280一期临床数据，在18例其他治疗失败实体瘤患者中客观缓解率只有6％，疾病控制率只有17％；葛兰素史克则直接终止了LAG-3单抗IMP731的II期临床研究项目。

好在，随着PD-1联合疗法的兴起，LAG-3靶点也迎来了峰回路转的时刻。

我们都知道，PD-1是一种检查点抑制剂，能够和PD-L1结合，让“上头”的 T细胞冷静下来，以免误伤到人体正常细胞。

不过，这种抑制机制也可以阻止免疫系统杀死癌细胞。因而，我们用PD-1/PD-L1单抗阻断这种抑制机制，恢复T细胞的杀伤力，也就是给免疫系统“松刹车”。

与PD-1相似，LAG-3也是检查点抑制剂，能够与MHC-II类分子（主要组织相容性复合体）结合。MHC蛋白负责将外来抗原呈递给免疫系统，激活T细胞攻击。不过，当MHC与LAG-3结合时，T细胞活化也被抑制，这就给了癌细胞可乘之机。

因此，抑制LAG-3同样能给免疫系统“松刹车”。那么，两个刹车一起松，会不会对癌细胞的杀伤性更强？答案是，会。

虽然LAG-3和PD-1同为免疫检查点抑制剂，但它们介导不同的信号通路，能产生协同作用，导致效应T细胞的耗竭。

并且，临床前研究发现在人体肿瘤组织的浸润淋巴细胞上共表达LAG3和PD-1，理论上同时抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II这两条信号通路可以更有效地解除免疫抑制，达到抗肿瘤效果。

也就是说，同时松掉这两个刹车，将会起到1+1>2的作用。

3月份，百时美施贵宝的LAG-3抗体Relatlimab联合PD-1抗体Nivolumab，治疗转移性黑色素瘤获批上市，也进一步证明了LAG-3和PD-1协同作用机制的有效性。

围绕着LAG-3+PD-1的联合疗法研发变得如火如荼，不过也有不少玩家瞄准了LAG-/PD-1组合的另一种解题方法，双抗。

有联合疗法的成功在前，LAG-3/PD-1双抗的可行性被进一步证明。那么，双抗的表现会更好吗？

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潜在疗效、耐药性优势，

双抗能否弯道超车？

你可能会有疑惑，联合疗法已经被证明可行，为何还要研发更复杂的双抗？答案或许在于，与联合疗法相比，双抗疗法的作用会更强。

具体来说，双抗疗法的提升空间主要在于两方面。

一方面，多通路解除免疫检查点抑制可以激发更强的抗肿瘤协同效应。

LAG3/PD-1双抗可以桥接PD-L1阳性细胞和LAG3阳性细胞。这种桥接作用可以将表达PD-L1的肿瘤细胞与表达LAG-3的T细胞拉近，从而形成稳定的T细胞抗原受体，进一步激活T细胞，使得T细胞获得更强的免疫激活能力。

以双抗FS118为例，在临床前实验中，已经初步展示了LAG-3/PD-L1双抗的更强效力。研究显示，在高表达LAG-3、PD-L1的T细胞中，FS118比单一抗体或LAG-3/PD-L1组合成分显示出更强的活性。

另一方面，双抗的优势在于对抗耐药性的潜力。

虽然PD-1/PD-L1在对抗肿瘤方面有着强效的作用，但由于治疗过程中的原发性和获得性耐药，有相当一部分患者会逐渐无药可用。

如今，LAG-3/PD-1双抗或许有潜力能解决这一问题。

一项对于小鼠的研究发现，LAG-3的脱落对PD-1阻断耐药的作用。该研究表明，不能从T 细胞表面脱落的LAG-3会使小鼠对PD-1治疗出现耐药性。并且在临床上，高表达的LAG-3往往和PD-1治疗的不良结果相关。

这也就意味着，LAG-3表达的增加可能是导致患者产生PD-1 /PD-L1治疗耐药的机制之一。

而与LAG-3+PD-1联合疗法相比，双抗能够驱动T细胞表面LAG-3的脱落，以降低T细胞表面的LAG-3表达。

仍以FS118为例，其双抗的设计增加了PD-L1介导的LAG-3脱落功能，以防止PD-1通路抑制后补偿上调LAG3而产生的耐药性。

在FS118单药治疗末线晚期PD-1耐药头颈鳞癌的临床II试验中，已经体现出双抗设计解决PD-1耐药的潜力。试验中获得性耐药患者的完全缓解、疾病稳定时间长于三个月，而初期耐药的患者的疾病进展、稳定时间则要小于等于三个月。

不过，LAG-3/PD-1双抗究竟能否达到比两个单抗联用更优秀的协同效应，还需要更多临床数据来验证。

除了以上两方面潜在优势，双抗已被研究明确的优势还在于，比多个单抗联用的使用更为方便。

未来，如果双抗的潜在优势能够获得临床实验证明，那么LAG-3/PD-1双抗或许能够完成对于LAG-3+PD-1联合疗法的弯道超车。

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国内玩家的LAG-3双抗竞备赛

国内也有不少玩家布局了LAG-3，不过相比之下更多玩家布局的是LAG-3单抗，LAG-3双抗赛道的玩家寥寥无几。

根据中金研报统计，截至3月21日，国内药企布局LAG-3双抗的仅有再鼎医药、信达生物、康方生物、岸迈生物四家。

其中，再鼎医药是进度最快的。早在2018年，再鼎医药便从MacroGenics公司引进了LAG-3/PD-1双抗Tebotelimab。

在2020年SITC大会上公布的I期数据显示，MGD013与HER2单抗联用在晚期一线患者中初步总体缓解率 (ORR) 为40%。

在安全性方面，MGD01安全性良好，3级不良事件的发生率为19.4%，没有4-5级严重不良反应。目前，MGD013最快的一项临床研究已经进入三期，预计2023年完成。或许在不久后，我们就能看到，LAG-3双抗的真正实力如何。

在今年的ASCO大会上，康方生物也带来了LAG-3/PD-1双抗AK129的临床前结果。

在临床前研究中，AK129能够效阻断PD-1及LAG-3介导的免疫抑制，并且与PD-1+LAG-3的联合疗法相比，AK129双抗可以介导更强的免疫激活。

另外，岸迈生物的双抗EMB-02体内活性研究结果也显示，LAG-3/PD-1双抗不仅比LAG-3单抗要好，也比LAG-3+PD-1联用更好。

信达生物的IBI323则是同时靶向PD-L1、LAG-3的2+2对称型的双抗，根据2021年发表在《OncoImmunology》一篇论文，在临床前研究中用IBI323双重阻断 PD-L1/LAG-3通路，能克服原发性和获得性抗 PD-(L)1 耐药性。

值得一提的是，信达生物是唯一一家，既布局了LAG-3单抗，又布局了LAG-3双抗的玩家。由此不难猜测，信达生物对LAG-3抱有很大期望。

不过，以上这些研究大都处于早期，要想真正证明自家的LAG-3双抗优于联合疗法，还需要更多的临床研究。

未来谁能率先弯道超车呢？让我们继续看下去。