抗体作恶被Nature确认，疫苗安全性隐忧浮现，这种疫苗最稳妥_风闻

今年4月份，Nature官网发表了一篇让COVID-19疫苗安全性隐忧浮现的文章。不过，这并不是说COVID-19疫苗会导致白血病、再生障碍性贫血甚至尖锐湿疣等耸人听闻的疾病，而是说：抗体会加重COVID-19感染。

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众所周知的常识是：接种疫苗后会产生抗体，而且抗体是个好东西，能灭掉病毒，是疫苗起效的最关键指标之一。

不过，Nature的这篇文章证明：常识，常有例外认识。

Nature此文在浏览器里自动翻译成中文，题目是【FcγR介导的单核细胞SARS-CoV-2感染激活炎症】，这个翻译几乎是完美的，只有一个英文短语是大多数人不认识的——FcγR，这就是疫苗安全性隐忧的关键所在。

Fcγ是指人类最主要的抗体类型——IgG抗体的Fc段；R则是细胞表面与Fc段结合的受体。所以，文题的意思很明确：IgG抗体与其受体的结合机制，会导致单核细胞（一种免疫细胞）感染病毒，进而激活炎症反应，加重了病情。

这个机制，妥妥的就是之前被无数次提到的ADE效应，即抗体依赖的疾病加重机制（Antibody Dependent Enhancement），狼真的来了！

抗体，真的变成了一把双刃剑！！！

论文作者——美国波士顿儿童医院的研究团队，对这种ADE效应进行了扎实的研究，以几乎无可辩驳的证据，证明了抗体对COVID-19病情的促进作用。

不过，好消息是：这种ADE效应，只在感染者体内被发现了，在接种mRNA疫苗者体内没有观察到。

换句话说，感染者产生的抗体和接种疫苗者产生的抗体，其实并不一样，前者会导致ADE，后者却不会。

这意味着什么呢？对于疫苗安全性有何影响？

COVID-19感染者感染的是活病毒，会激发人体产生抗体。活病毒表面和内部，有很多抗体生成位点，其产生的抗体，实际是一个大杂烩。既有能灭活病毒的抗体，也可能有导致ADE的抗体。

COVID-19疫苗从成分来说，分为两大类：含有完整病毒颗粒的灭活疫苗，只含有病毒S蛋白的组分疫苗，后者的技术路线包括重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、mRNA疫苗。

世界卫生组织的灭活疫苗示意图

COVID-19灭活疫苗就是死病毒，理论上其抗体位点和活病毒一样多，所以其刺激人体产生的抗体，很可能接近于活病毒——也是一锅大杂烩，其中就可能含有导致ADE的抗体。因此，Nautre这篇论文的研究结果，对于COVID-19灭活疫苗安全性来说，肯定不是好消息。

COVID-19组分疫苗，不管何种技术路线，抗体生成位点都只是病毒的S蛋白或RBD蛋白（S蛋白上的一小段）。在世界卫生组织的灭活疫苗示意图中，微生物表面的小蘑菇就相当于S蛋白。COVID-19病毒靠S蛋白与人体细胞结合，进而感染人体。

组分疫苗只会产生针对S蛋白的抗体，专门阻断病毒与人体细胞结合，起到保护效果。相比灭活疫苗的抗体大杂烩，组分疫苗的抗体非常专一，其出现ADE效应的可能性要小于灭活疫苗，理论上更安全。Nature论文里确认，基于S蛋白的mRNA疫苗产生的抗体，确实没有观察到ADE效应。

然而，两种mRNA疫苗接种后大约有1/2的人会有各种不适，另外还有极少数人会出现罕见的不良反应——心肌炎，发生率约为2/10万。

辉瑞的mRNA疫苗

阿斯利康和强生的腺病毒载体疫苗，接种后约1/3的人会有不适，另外也有罕见的不良反应——深静脉血栓，发生率在1/万～1/100万，中国和俄罗斯的腺病毒载体疫苗目前没有此类事件报告。

阿斯利康的腺病毒载体疫苗

现在，要对4种COVID-19疫苗的安全性排序，灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗，你会怎么排？

陶医生认为，虽然我们在不断发现COVID-19疫苗的罕见不良反应和潜在安全性问题，但目前为止还没有还没有哪一款疫苗因为安全性问题而退市，所以不应该因为恐慌而拒绝接种COVID-19疫苗。

如果按我的个人理解排序，那么疫苗安全性从高到低依次是：重组蛋白疫苗＞灭活疫苗＞mRNA疫苗＞腺病毒载体疫苗。

对于已经接种了2～3剂灭活疫苗的大多数中国人（也包括陶医生本人和家人），也没必要恐慌，因为实践是检验真理的唯一标准。

灭活疫苗全球接种超过30亿剂，其ADE效应的可能性虽然因Nature论文而变大了，但目前为止还没有被确认的案例报告。ADE效应必须是接种疫苗后叠加感染才有可能出现，由于中国的严格清零政策，自然感染规模不大，所以也没必要过于担心。

陶医生的灭活疫苗接种记录

从安全性、预防效果和技术成熟度三方面考虑，重组蛋白疫苗很可能成为第二代COVID-19疫苗的最佳选择。

重组蛋白疫苗技术以乙肝疫苗为代表，已经有30年的使用历史。乙肝疫苗给新生儿接种，其安全性久经考验，可以说是最安全的疫苗，没有之一。乙肝疫苗的效果也极佳，中国通过给新生儿免费接种乙肝疫苗，有效阻断母婴传播，将儿童乙肝携带率降至1%以下，成功摘掉了“乙肝大国”的帽子。

戊肝疫苗、宫颈癌疫苗也都是很成熟的重组蛋白疫苗，流感疫苗也开始采用该技术。基于重组蛋白和新型佐剂的带状疱疹疫苗，更是干翻了基于活病毒的老一代带状疱疹疫苗。

就COVID-19疫苗来说，重组蛋白疫苗正在后浪推前浪：

2021年3月，我国基于RBD蛋白的重组蛋白疫苗——智飞龙科马的智克威得，获批紧急使用，成为全球首个大规模应用的重组蛋白疫苗。同时，中国还有三叶草生物、国药中生、神州细胞等同时在研发重组蛋白疫苗。

2021年12月20日，美国Novavax的新型佐剂重组蛋白疫苗Nuvaxovid，成为第一个纳入世界卫生组织紧急使用清单的重组蛋白疫苗，此前该疫苗已在多个国家获批紧急使用；2022年6月上旬，该疫苗最终获得了美国FDA批准，用于18岁以上人群接种。

2021年12月底，国药中生第二代广谱重组蛋白疫苗在阿联酋获批紧急使用，该疫苗针对多种变异毒株具有广谱保护效力，将作为加强针用于已接种两剂灭活疫苗的人群。

重组蛋白疫苗还有一个优势，容易做成针对多个病毒型别的多价疫苗，比如宫颈癌2价/4价/9价疫苗。神州细胞在这方面的研究比较领先，目前已经开发出2价和4价COVID-19重组蛋白疫苗。

在针对2价疫苗（Alpha毒株+Beta毒株）的研究中，神州细胞发现2价疫苗并不是Alpha疫苗与Beta疫苗的简单叠加，而是有促进和广谱的效果。

数据表明，二价疫苗针对14种主要COVID-19变异株的中和抗体，比单价疫苗高2~21倍。充分展示了二价疫苗的高效和广谱性优势。详见：重组蛋白多价疫苗崭露头角：广谱优势尽显一文。

最近，神州细胞再接再厉。其4价重组蛋白疫苗将在约旦开展Ⅱ期临床试验，验证其作为mRNA疫苗的加强针，与mRNA疫苗加强相比，针对Delta毒株和Omicron毒株是否同等有效。

就两年来的疫情发展和疫苗使用经验，陶医生认为：

1 灭活疫苗效果差强人意且有潜在的ADE效应，应该会逐渐退出历史舞台；

2 注射剂型腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗由于不良反应偏多，其使用可能会受到限制；

3 重组蛋白疫苗因为在效果、安全性和成本方面最平衡，可能获得越来越广泛的使用。