如何避免“杀敌一万，自损八千”？科学家设计一种对抗肿瘤的“蒙面”细胞因子_风闻

　　罹患癌症是不幸的，但在治疗过程中还可能给患者带来更多的不幸。因为，许多治疗药物会对肿瘤细胞和健康细胞无差别攻击，从而引发各种副作用，导致身体遭受二次伤害。

　　近些年来，免疫疗法已在多种类型的恶性肿瘤治疗中取得了巨大成功，给放化疗耐药性癌症患者带来了新希望。然而，越来越多的证据表明，由于无法充分激活杀伤性T细胞（CD8+ T细胞），仅一小部分患者能从该疗法中受益。

　　此前一项研究发现，只有不到30%的乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂产生了适度疗效。

　　促炎细胞因子是一种可以调节免疫系统对抗癌症的小分子蛋白质。它们的杀手锏就是激活CD8+ T细胞。由于细胞因子可以训练免疫系统杀死肿瘤，这使它们一度成为癌症治疗领域的研究热点。

　　其中一种非常有希望的细胞因子是白细胞介素-12（IL-12）。在过去的研究中，它已被发现比其他临床获批的免疫疗法抗肿瘤效力更强。然而，尽管IL-12已被发现30多年，但由于其附带的严重副作用（如肝损伤），导致该疗法至今仍未被批准用于临床。引起副作用的主要原因是IL-12会触发一系列的炎症反应，从而造成了免疫相关不良事件（irAE）。

　　此后，科学家们一直在试图改造IL-12，以使其能在保留强大抗肿瘤效力的同时减少副作用发生。

　　近日，发表在**《Nature Biomedical Engineering》上的一项新研究中，来自芝加哥大学的研究团队设计了一种蛋白质工程方法，在IL-12到达肿瘤前将其“掩盖”，即阻断其传导活性，使“蒙面”IL-12在到达肿瘤附近时再“露真容”，这样就可以发挥其强大抗癌效力的同时又防止它对健康细胞和组织造成伤害。**

　　众所周知，癌细胞增殖非常迅速，并在这一过程中会过度产生一些蛋白酶，以帮助它们入侵附近的健康组织并转移到身体其他部位；而健康细胞的增殖速度要慢得多，产生的这些蛋白酶也非常少。

　　在这项新研究中，研究人员刚好利用了这些蛋白酶。为了设计更安全的IL-12，他们选择细胞外IL-12Rβ1的细胞因子结合域作为遮盖物“掩盖”住IL-12，从而阻断了通常与免疫细胞结合并激活它们的分子部分。

　　这个遮盖物只有在与肿瘤附近的蛋白酶接触时才会被移除，使IL-12被重新激活，并完全恢复活性，从而刺激附近的CD8+ T细胞去攻击肿瘤。

　　研究人员表示，由于IL-12Rβ1天然存在于体内，因此融合蛋白不太可能具有免疫原性，也因此与其他可能的非内源性遮盖域相比更具优势。

　　然后，他们将这些“蒙面”IL-12分子在健康组织、黑色素瘤和乳腺癌患者来源的肿瘤组织中测试，结果证实，**只有在肿瘤组织中“遮盖物”才可以被移除，从而让IL-12露出真面目。**因此，“蒙面”IL-12可能会在不损害健康组织和器官的情况下驱动对肿瘤的强大免疫反应。

　　最后，研究人员通过测量小鼠肝损伤的生物标志物来检查“蒙面”IL-12的安全性。他们发现，在经过数周用“蒙面”IL-12治疗的小鼠中，通常与IL-12相关的免疫相关副作用明显消失，这表明药物的安全性提高。

　　在乳腺癌小鼠模型中，“蒙面”IL-12导致了90%的治愈率；而使用免疫检查点抑制剂治疗的治愈率仅为10%。在结肠癌小鼠模型中，“蒙面”IL-12显示出100%的治愈率。

　　研究人员表示，下一步计划是在癌症患者中测试这种修饰后的IL-12。虽然将这一令人鼓舞的进展转化到临床还需要时间，但他们相信，一种有希望的癌症新疗法即将问世。

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41551-022-00888-0