临床试验死亡人数出错，ASCO离奇摘要“乌龙案”背后_风闻

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是临床肿瘤领域水平最高的盛会之一，每年很多重要的研究发现和临床试验成果，都会选择在ASCO年会上发布。

万万没想到，康宁杰瑞因为粗心，向ASCO提交了一份有关PD-L1/CTLA-4双抗KN046的“失误”答卷。

5月26日，ASCO年会在官网刊登KN046的临床报告摘要后，引起市场关注。

根据这份摘要，虽然KN046疗效看起来还不错，但安全问题不容忽视，在55名患者中有4名患者因为KN046而死亡。

开发PD-L1/CTLA-4双抗的本意是为了避免不良反应，如果不良反应问题反而更加突出，那岂不是本末倒置？

对此，康宁杰瑞于今日（5月30日）发布公告进行澄清，称4名患者中，只有1名患者的死亡可能与KN046有关，剩下3人的死亡与KN046无关。

简单来说，这是一起乌龙。但对于药企而言，不管是药物造成的安全性问题，还是数据处理的问题，都需要足够重视。

前者对应的产品商业化前景，后者对应的公司管理问题，事关biotech的前途与未来。

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数据出错的真相

CTLA-4作为全球第一个获批上市的免疫检查点抑制剂，一路以来可谓是荣光与隐忧同在。

一方面CTLA-4与PD-1的双面联合疗法显示出不错的效果，但另一方面，其所带来的副作用也是不容忽视的。

在一项PD-1联合CTLA-4治疗转移性皮肤黑色素瘤I期临床试验中，超过40%的病人出现了严重的免疫相关的不良反应，因此，不得不在II期临床试验时降低了CTLA-4单抗的使用剂量。

由此，如何让PD-1和CTLA-4联合疗法在保持对抗肿瘤作用的同时，减少CTLA-4副作用，成为了PD-1和CTLA-4联合疗法开发的难题。

双抗则是不少药企对于这一难题的解题思路之一，康宁杰瑞的双抗KN046就是一款PD-L1/CTLA-4双抗。

5月26日，ASCO年会刊登了康宁杰瑞提交的KN046解题答案。

根据康宁杰瑞公布的一项KN046+仑伐替尼，用于不可切或无法行局部治疗的BCLC分期为B期或C期的HCC疗效和安全性的二期临床试验数据：

在55位患者中有52位患者的病情可评估，有51.9%的患者病情得到了客观缓解，86.5%的患者疾病得到了控制；

患者的无进展生存期为9.3个月，中位总生存期和反应持续时间都没有达到，也就是说这个临床试验结束时，还没有一半的患者出现病情进展的情况。

当然，这个数据的表现如何，我们要横向与其他药物来比较。

根据ASCO年会公布的一项O药+仑伐替尼的临床试验数据，对于BCLC患者分期为B期或C期的HCC的客观缓解率为28%，疾病控制率为88%，中位无进展生存期为9个月。

虽然二者不是头对头临床试验 ，但初步来看，KN046的表现还是较为可观的。

不过，KN046却在安全性方面“翻了车”。

KN046治疗相关不良事件的总发生率为98.2%，其中3级不良事件的发生率为27.3%。值得注意的是，55名患者中有4名患者死亡，死亡率7.2%。

也正因此，市场传言KN046可能存在安全问题，康宁杰瑞的股价也在上周五跌去5%。

很快，康宁杰瑞于今日针对市场的质疑发布了澄清公告，并表示只有1例患者死亡可能与KN046有关。

按照公司描述事情是这样的，由于报告是在春节假期进行撰写的，时间本就紧张，加之新冠疫情的限制，导致摘要数据没有完全理清就交给ASCO年会。

在提交摘要数据后，康宁杰瑞才在后续审查中发现安全性数据及死亡病例归因异常，只有1位患者的死亡可能和KN026有关，另外3位患者死亡则与之无关。

虽然康宁杰瑞曾尝试向ASCO撤回摘要，但没成功，所以也就出现了我们所看到的4位患者死亡的事件。

简单来说，康宁杰瑞的意思就是，药物是没问题的，但是人为因素导致后期数据整理出现了问题。

那么，到底药的问题影响大还是人的问题影响大？这个问题的答案则是仁者见仁智者见智了。

不过，根据市场的反应来看，对于人的问题容忍度似乎比药的问题要高。

在康宁杰瑞公告澄清后，截至收盘其股价上涨7.22%。这也不难理解，毕竟药出了问题就无力回天，但人出了问题还能再换。

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被“忽略”的内控问题

不管怎么说，误算3个死亡人数这种乌龙，都不应该。

参考海外市场，内控出现问题，后果相当严重。海外，因为管理不善而导致临床试验出问题的例子就不少见。

就在5月初，美国一家再生医学领域的公司MiMedx的董事，因为临床试验管理不善，加之和投资者沟通不畅等原因，遭到了大股东的弹劾。

2021年9月13日，MiMedx公布了一项治疗膝骨关节炎的2b期临床试验，和一项治疗足底筋膜炎的3期临床试验，遗憾的是，两项临床试验都没能达到主要终点。

当天，MiMedx的股价暴跌59.7%。

而导致临床失败的原因之一就在于临床试验管理不善。具体来说，在临床试验中，MiMedx犯了一个粗心错误，给治疗组中的患者使用了过期的羊膜修复产品，导致上述两个试验的第二个亚组表现不佳。

鉴于此，MiMedx大股东表示将在年会的选举上，给公司两位董事投反对票。

不要以为临床试验管理不善的例子只在biotech中出现，事实上，即便像辉瑞这种大药企也出现过类似问题。

辉瑞的IGF-1抑制剂Figitumumab在二期临床结果显示，其在低剂量组的效果并不如对照组，但高剂量组的效果则略优于对照组。因此，辉瑞仍选择开展Figitumumab的三期临床试验，但最后以失败告终。

不过，在后来对临床数据进行梳理时，辉瑞发现早前的数据解读有误，修正后，客观缓解率从54%下降到37%。

试想一下，如果一开始的临床数据分析没有失误，那么辉瑞或许能够在这个项目上及时止损。而且，好在辉瑞家大业大，一次的临床失败并不会损伤太多元气。

但对于一些Biotech来说，其拥有的现金流可是撑不住几次失败的临床试验。

事实上，人为因素对临床试验的影响一直都在。通过对2013年到2015年的174份具失败的临床试验进行分析后，研究人员发现约有52%的临床试验是因为药物效果导致的，但剩下的则是策略、运营、商业等因素所导致。

对于大药企来说，因为拥有着一套成熟药物研发体系，所以人为因素所导致的失误会更少一些。但对于由科学家带头的一些Biotech来说，在这方面则多多少少会有所欠缺。

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成功的科学家≠成功的创新药企

一个成功的科学家，并不总是能和一家成功的创新药企画上等号。

相反，有时候科学家的加持会使得事情复杂化，正如投资圈里的调侃：教授做的公司一定要小心。

虽然是调侃，但背后也隐藏着一些真心话。毕竟，从科学家跨界成为管理者，背后的难度不小。

首先，要迈过的第一道坎便是角色的转换。

可以说，科学家的思维模式是纵向深度思考模式，更多的是需要笃定于目前的领域并不断向下深耕。

在做科学研究时，这种笃定或许能成为突破瓶颈的关键，但在构建创新药企业时，这一点则可能成为累赘，创新药企需要的是团队联合起来。

当科学家作为一家药企的管理者时，需要科学家跳出既往的思考模式，培养横向思考的能力，要有广度，面面俱到。

角色转换完成后还要懂行业、懂管理、懂融资。

懂行业这一点并不难。如何管好几百人的团队，为组织制定出正确且高明的目标、打法、资源和激励方案，乃至建立一个即便脱离管理者也能够完美运转的生态系统，才是真正的难题。

人有了、药有了，那么还缺的就是钱，巧妇难为无米之炊。做好药物是开始，如何融到资金，让企业能够继续前进下去，是药企能够持续发展的另一关键。

国内大部分创业的科学家此前都是海外药企的中坚力量，在海外药企一切事务都按照设定好的程序运行。

而当回到国内后，大部分科学家都要从零开始，搭建一个全新的创新药研发生态体系，而这并不容易。

正如柳传志所说，领导就是做好三件事：搭班子、定战略、带队伍。虽然这9个字说起来简单，但是对于生物技术科学家来说，挑战不小，但不得不跨越。