从两周缩短到1天，新型生物支架可以快速在体内产生CAR-T细胞，抗癌效果更快_风闻

　　MASTER（白色）示意图

　　近几年，CAR-T细胞已成为一种治疗肿瘤的明星靶向疗法。由于它对表达CD19的B细胞恶性肿瘤显示出前所未有的成功，从2017年开始，相关产品陆续被美国食品和药物管理局（FDA）批准，并激发了数百项正进行的临床试验。

　　虽然CAR-T细胞疗法在治疗人类恶性肿瘤方面具有革命性的潜力，但生产临床级的CAR-T细胞所需的复杂过程以及高到惊人的成本仍是该疗法临床应用的主要障碍。

　　近日，发表在**《Nature Biotechnology》上的一项研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队开发出一种用于快速体内产生和释放CAR-T细胞的生物指导性可植入式支架。在小鼠淋巴瘤的概念验证研究中，与传统的CAR-T细胞治疗相比，可植入支架可以更迅速地攻击肿瘤，并转化为更强和更持久的抗癌能力。**

　　众所周知，T细胞是免疫系统的一部分，其任务是识别并摧毁体内被入侵病原体感染的细胞；而CAR-T 细胞是经过工程改造的T细胞，它可以识别癌细胞并将其摧毁。然而它的最大缺点是价格非常昂贵，每款均在百万元以上。由于成本高昂，许多患者被迫放弃。成本高的一个主要原因是细胞制备过程复杂又耗时，而且必须根据每个癌症患者的情况量身定制。因此，对于病情迅速恶化的患者来说，缩短制备CAR-T细胞的时间甚至更为关键。

　　在这项新研究中，研究人员试图解决与CAR-T细胞制备时间和成本有关的挑战。

　　为此，他们开发了一种名为多功能海藻酸盐支架（MASTER）的生物技术，用于T细胞制造和释放。MASTER是一种生物相容性的海绵状材料，外观和触感就像一个迷你的棉花糖。

　　为了理解MASTER的工作原理，让我们先了解一下CAR-T细胞是如何制备的：首先，临床医生从患者身上采集外周静脉血以提取T细胞，并将它们运送到规范的实验室。研究人员在几天内用抗体“激活”T细胞以为重新编程做准备。一旦T细胞被激活，病毒被引入CAR基因，研究人员将T细胞重新编程为靶向癌细胞的CAR-T细胞。然后，这些CAR-T细胞被进一步扩增到用于临床治疗的数量。整个过程所需的时间至少两周。最后，CAR-T细胞被带回医院，并回输到患者体内。

　　研究人员表示，MASTER技术将繁琐耗时的激活、重编程和扩增步骤都在患者体内进行，这就将耗时几周的过程缩短至24小时内。

　　为了开始治疗，研究人员从患者身上分离出T细胞，并将这些未激活的幼稚T细胞与工程病毒混合。混合物被倒入MASTER，MASTER将其吸收，生物支架的大孔隙和海绵状特性使病毒和细胞紧密地结合在一起，有利于细胞的基因重组。MASTER上还被修饰了激活T细胞的抗体，因此细胞被激活过程几乎立即开始。

　　植入后，细胞激活过程继续进行，它们开始对修改过的病毒作出反应，这些病毒将它们重新编程为CAR-T细胞。

　　MASTER还含有促进细胞增殖的细胞因子。植入后，这些因子开始渗出以促进CAR-T细胞的快速增殖。

　　研究人员表示，设计这种材料使其干燥并吸收T细胞和病毒的组合是至关重要的一步。因为，潮湿的MASTER是不起作用的。

　　在该研究中，研究人员对患有淋巴瘤的小鼠进行了实验。一组植入MASTER产生和递送的CAR-T细胞治疗；另一组使用常规制备的CAR-T细胞进行治疗。这两组与接受非工程T细胞的对照组进行比较。

　　治疗结果显示，MASTER治疗组表现得非常好。从幼稚T细胞中制备出用于临床的CAR-T细胞至少需要两周时间；而在分离幼稚T细胞的几个小时内就可以将MASTER引入小鼠体内。

　　研究人员发现，**由于细胞在分离后几小时内就被植入，这种最小限度的操作创造了更健康的细胞，这些细胞表现出与CAR-T细胞抗癌疗效差相关的标志物也更少。**具体而言，MASTER技术导致细胞分化程度较低，这意味着会转化为更强和更持久的抗癌能力。此外，这些细胞显示的T细胞衰竭标志物也较少。

　　最终的结果是，通过MASTER接受CAR-T细胞治疗的小鼠在对抗肿瘤方面明显优于接受传统CAR-T细胞治疗的小鼠。在小鼠面临淋巴瘤复发的情况下，抗癌效果的改善在长时间内更为明显。

　　该团队表示，MASTER技术在液体肿瘤（如淋巴瘤）中非常具有前景，但他们特别渴望看到MASTER对包括胰腺癌和脑瘤等实体肿瘤的治疗效果。目前，该团队正在与行业伙伴合作，以将这项技术商业化。但研究人员表示，在进入临床应用之前，还有很多工作要做。

　　如果MASTER最终被批准用于临床，它的成本会是多少呢？研究人员乐观地认为会大大低于现有的CAR-T细胞产品。

　　该研究通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校生物医学工程联合系助理教授Yevgeny Brudno博士说：“我们也在与其他行业合作伙伴探索机会，以将MASTER的基本概念应用于再生医学和自身免疫疾病的治疗。”

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41587-022-01245-x