陈根：单抗的力量，是战疫过程“全覆盖”_风闻

文/陈根

疫情进入第三年，随着新冠药物研发管线的蓄势待发，一大批新药物和老药新用也呼之欲出。

**其中，单克隆抗体的开发是对抗新冠病毒****的重心之一。**实际上，在新冠疫情爆发之初，就有许多研究团队开始在康复者血浆中寻找治疗新冠的“特效药”——中和抗体。时至今日，国内外已经有多款单克隆中和抗体进入临床开发阶段，并且有多款中和抗体获得监管机构授予的紧急使用授权。

虽然说过去的两年里，抗感染单克隆抗体领域对如何临床使用这些大分子的知识积累几乎超过了此前二十年的总和，但这离不开此前二十年医学界对单克隆抗体领域的研究——在人类对抗疾病的历史上，单克隆抗体的出现为治疗癌症、自身免疫疾病和炎症等多种疾病类型带来了革命性的疗法。

单克隆抗体的问世

1890年，36岁的埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring），在一份德文期刊上发表了一项里程碑式的研究成果：**对白喉产生免疫能力的动物血浆，可以用来治疗白喉感染。**埃米尔·阿道夫·冯·贝林后来发表了一篇开创性的文章，将治疗性抗毒血清与中和性抗体联系起来。

正是因为这项工作，埃米尔·阿道夫·冯·贝林获得了1901年颁发的首个诺贝尔生理学或医学奖。这也是现代免疫干预的第一个重大成功——这预示着康复者血浆中存在对抗病原微生物的中和抗体。

自此之后，恢复期血浆治疗开始被尝试用于治疗流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、埃博拉病毒以及其他冠状病毒的感染。

究其原因，虽然从免疫动物中收集的多克隆抗体是抗血清的主要来源，但也存在血清疾病的风险，特别是在反复接触后，因为接受者可能对非人类来源的抗体产生免疫反应**，而使用来自人类患者的恢复期血浆可以降低这些风险****。**而通过仔细筛选（比如，评估感染源的存在并确定抗体滴度和中和能力），恢复期血浆治疗可以在安全风险最小的情况下实现有效治疗。

当然，如今，被动免疫也早已从非人类或人类的血液产品来源转为****特异性单克隆抗体或多克隆抗体——在埃米尔·阿道夫·冯·贝林那篇论文发表后的85年里，科学家陆续发现了产生抗体的B细胞，还以原子级的分辨率搞清楚了抗体的结构，让科学界对抗体的认知越来越清晰。**直到1975年，Georges Köhler和César Milstein发明了生产单克隆抗体技术，**让抗体真正成为一种药物。9年之后，他们也因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。

**具体来看，单克隆抗体作为一类仅由一种类型的免疫细胞制造出来的抗体，克服了恢复期血浆治疗固有的局限性，**比如，血液传播疾病的风险，开发可检测的高亲和力抗体的时间，低抗体滴度的风险，以及可变的抗原表位。因此，单克隆抗体可以避免或降低恢复期血浆治疗等的风险。

**并且，单克隆抗体可以更精确地给药以确保抗体的适当中和能力。此外，高滴度的中和抗体是中和性单克隆抗体固有的。**如今，大规模生产重组单克隆抗体的过程已经成为可扩展的，以满足需求，并具有与其他治疗有竞争力的成本。

作为一种靶向治疗药物，单克隆抗体具有特异性强、疗效显著及毒性低等特点，它能够有效阻止病毒进入细胞增殖，既可以作为高危人群的短期预防，也可以用于病毒感染后疾病的治疗，因此也是全球新冠疫情防控研究的热点。

战疫过程“全覆盖”

事实上，不论是2003年的SARS-CoV，还是当前的SARS-CoV-2，病毒的主要抗原表位都是S蛋白，S蛋白通过与细胞表面血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，促进目标细胞的结合和融合，而ACE2受体则分布在呼吸系统、胃肠道和内皮细胞上。因此，针对S蛋白的抗体则被认为可以中和病毒与目标宿主细胞结合和融合的能力。

目前，人源化小鼠技术或康复患者的恢复期血浆已被用于获得针对S蛋白RBD的中和性单克隆抗体。迄今为止，中和性单克隆抗体治疗用途的最先进研究工作集中在少数正在临床开发的产品上，其中一些产品已经根据I/II期和II期数据批准用于紧急用途。

比如，礼来的bamlanivimab/etesevimab能将有高危风险的轻中症患者的住院及死亡风险降低87%，再生元的casirivimab/imdevimab也能将这一群体的住院及死亡风险降低70%，而sotrovimab的这一数据为79%。虽然礼来的另一个中和抗体bebtelovimab尚未发表三期临床研究数据，但是也已经获得美国FDA的紧急使用授权。

中国国家药品监督管理局（NMPA）应急批准的第一个抗新冠病毒药物也是中和抗体——安巴韦单抗/罗米司韦单抗。从三期研究最终分析数据来看，与安慰剂组相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗组患者的住院及死亡风险降低80%（P值<0.00001），治疗组受试者在28天的治疗期内无死亡病例，而安慰剂组有9例死亡，且症状出现10天内均可显著获益。

正是基于以上的数据，安巴韦单抗/罗米司韦单抗还被作为抗病毒方案写入最新发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》。

需要指出的是，相比单抗药物，自然感染的康复人群和接种疫苗者体内产生的免疫力，除了多种多样的中和抗体外，还有记忆B细胞、T细胞免疫等等。毕竟，单克隆抗体抑制病毒的机制非常单一，作为药物使用时，通过注射人体内产生的抗体数量是已知的，因此一旦出现实验里无法中和突变株的情况，那就意味着这个抗体药失效。

尤其是新冠突变株奥密克戎出现后，由于奥密克戎在刺突蛋白上超过30个突变，其中在RBD上有15个突变，**因此，**这么多的突变自然很有可能影响中和抗体识别的位点，进而威胁疫苗与单克隆抗体药物的有效性。

2021年12月9日，北京大学谢晓亮研究组通过预印本论文网站上传了一项研究结果，检测了Omicron的RBD突变对九种获得监管部门授权紧急使用的单抗药物的影响。**从中和实验结果看，对于Omicron，礼来、再生元、阿斯利康的联合单抗都分别呈现出不同程度的失效，只有Vir-7831与DXP-604能抑制Omicron突变株。**此外，论文显示腾盛博药获批联合疗法中的抗体BRII-196对Omicron失活，但未显示另一个抗体BRII-198的结果。

中和抗体的另一个重要作用是预防新冠感染。临床研究数据证明，长半衰期的中和抗体是一种重要的长期被动免疫工具。比如，中和抗体组合casirivimab/imdevimab在新冠感染者家庭成员中开展的暴露后预防3期临床试验结果显示，皮下注射单剂量能将有症状新冠感染的风险降低81%****。

长效中和抗体组合tixagevimab/cilgavimab的暴露前预防3期临床研究数据表明，中位随访83天，与安慰剂相比，这一组合可将出现症状的新冠感染风险降低77%。这两种预防措施都已经分别获得FDA的暴露后预防和暴露前预防紧急使用授权。此外，bamlanivimab/etesevimab组合也获得了FDA的暴露后预防紧急使用授权。

单克隆抗体的力量

虽然说过去的两年里，抗感染单克隆抗体领域看起来才有了突破性的发展，但单克隆抗体突破发展的背后，是科学界多年的深耕。

**尤其是在癌症领域，实际上，单克隆抗体——特异性针对单一靶点的抗体——****是首个被广泛用于临床的癌症免疫疗法。**对抗体加以改造，使其能够识别两个分子靶标（抗原），就能增强其治疗效力。这些双特异性抗体可以同时与肿瘤细胞和名为T细胞的免疫细胞结合，让T细胞杀灭肿瘤细胞。

具体来看，哺乳动物的免疫系统会产生大量的抗体；如若加以改造，就能让抗体识别特定的治疗靶点。通常情况下，抗体只能识别单个抗原，这个抗原可以是某个致病成分，也可以是某种异常的蛋白质或糖类分子。针对癌细胞上某个靶点的单克隆抗体会募集中性粒细胞细胞、天然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞，杀死或吞噬癌细胞。

经过改造的抗体还能阻断或刺激与其结合的蛋白的功能。比如，有些调节受体会抑制T细胞功能，经过改造的抗体可以阻断这些受体，这种增强T细胞功能的临床治疗策略即所谓的“检查点阻断”疗法。

这些抑制性受体控制着“T细胞衰竭”——一种T细胞无功能的状态，可以避免自身免疫反应的发生；肿瘤微环境中也存在“T细胞衰竭”，让肿瘤细胞逃脱T细胞介导的抗肿瘤作用。不过，检查点阻断治疗可以唤醒衰竭的抗肿瘤T细胞，带来极大的临床获益，但也会导致自身免疫毒性。

**由于单克隆抗体的高亲和力和特异性，单克隆抗体已成为肿瘤学治疗新兴的主力。**从 1986年 CD3 鼠源性单抗获批，至今约 100 个抗体药物获批上市。过去几年，PD-1/PD-L1，CD38，CD19 等是抗肿瘤药物获批的热点靶点。正是针对PD-1/PD-L1，CD38，CD19这些靶点的靶向治疗或免疫治疗抗体药物不断涌现，人们才得以改变癌症的治疗范式。

在抗病毒领域，除了新冠病毒外，单抗也发挥着重要的作用。据统计，截至2021年3月，包括呼吸道合胞病毒感染和埃博拉病毒感染在内的9个传染病领域，至少有21种中和抗体进入临床后期阶段或者获得批准上市。

其中，第一个获批的抗病毒中和抗体可以追溯到1998年，当时美国FDA批准了单抗隆抗体palivizumab用于预防儿童感染呼吸道合胞病毒。

就连埃博拉病毒的首个获批治疗药物也是中和抗体。2020年10月，美国FDA批准了单克隆抗体组合Inmazeb（atoltivimab、maftimab和odesivimab-ebgn），用于治疗成人和儿童埃博拉病毒感染者。仅仅两个月之后，FDA又批准了第二个治疗埃博拉病毒感染的药物——中和抗体Ebanga（Ansuvimab-zykl），这两款中和抗体组合也是唯二获批的抗埃博拉病毒药物。

不可否认，在人类对抗疾病的历史上，单克隆抗体的出现为治疗癌症、自身免疫疾病和炎症等多种疾病类型带来了革命性的疗法，而新冠疫情则让单克隆抗体进一步成为治疗传染性疾病方面的最新前沿，过去的两年里，抗感染单克隆抗体领域对如何临床使用这些大分子的知识积累超过了此前二十年的总和。就像mRNA疫苗一样，作为重要的治疗工具，单克隆抗体还将为抗击疾病贡献力量。