是什么导致了新冠重症？——线索就藏在被感染的免疫细胞之中【译】_风闻

作者 Smriti Mallapaty

2022年4月6****日

译者的话：最近比较累，这篇文章虽然在看到时就排上了日程，但拖了几周才找到机会翻。免疫细胞作为人体对抗已经侵入体内的病毒的唯一手段，往往是决定病人生死的关键力量。在大部分时候，这个力量是值得信赖的；但也有些时候，它们会“暴走”（如细胞因子风暴），甚至“通敌”（看下文），让我们反受其害。搞清楚免疫细胞异常的原因、找到防止这些异常的方法，将有助于我们对抗新冠在内的各种病毒。本文就是一个有关于此的故事。【】内为译者注。

Credit: Steve Gschmeissner/Science Photo Library

今天发表在《自然》上的一篇论文和4月1日发表在一个预印本网站上的两篇论文共同表明，被SARS-CoV-2感染的免疫细胞会引发大范围的炎症反应，从而导致新冠重症。

 自从大流行爆发之初，就有研究显示新冠病毒病的典型症状之一是由炎症引发的严重呼吸困难和器官损伤。但是科学家们一直难以找到触发这种炎症的主要原因。

 而最新的研究表示，当两种白细胞——肺中的巨噬细胞和血液中的单核细胞——被这种病毒感染时会引发炎症。同时，这些研究还揭示了【新冠】病毒如何进入免疫细胞，并提供了它们感染这些细胞并在其中增殖的决定性证据。而在此之前，还并没有关于这类感染的有力证据。

 香港大学的病毒学家Malik Peiris说，这些研究合理地解释了COVID-19重症是如何演进的。“尽管我不认为这是唯一或最重要的一个【感染？译者也不太确定】途径，但这无疑很有趣。”

 但无论如何，就像爱荷华市爱荷华大学的遗传学家Jian Zheng说，被感染的免疫细胞可以成为药物研发的一个潜在靶点。

过激反应

在《自然》的论文中[1]，马萨诸塞州Boston Children’s Hospital的免疫学家Judy Lieberman及其同事对COVID-19患者的血样进行了检查。他们发现大约6%的单核细胞——一种时刻在人体内搜寻外敌的免疫细胞、同时也是其中的“快速反应部队”——正在经历一种被称作“细胞焦亡”的细胞炎症性死亡。她说，因为人体一般会很快清除掉死去的细胞，所以能观察到如此大量的细胞死亡是一件反常的事。

当研究者们【仔细】查看这些垂死的细胞时，他们发现这些细胞感染了SARS-CoV-2。他们【由此】认为，病毒很可能激活了炎症子——一种能够触发炎症反应通路【译者注：可以类比为一种逐级放大的链式反应】并最终导致细胞死亡的大分子【寡聚蛋白】。

研究者们还检查了死于COVID-19的患者肺部的另一种免疫细胞——巨噬细胞。因为巨噬细胞会吞噬包括病毒残骸在内的各种细胞垃圾，所以想要弄清巨噬细胞到底是感染了SARS-CoV-2还是吞噬了些病毒残骸一直都很困难。这个研究团队发现，约四分之一的巨噬细胞都曾激活了炎症子，而其中的一部分可以确定曾感染了新冠病毒。其它被感染的肺细胞、上皮细胞则未表现出相同的反应。

这些结果与另一个研究的结果一致。该研究由New Haven耶鲁大学医学院的Esen Sefik及其同事共同完成，已发布于bioRxiv上[2]，但还未经同行评议。他们同样发现该病毒可以感染人体肺部的巨噬细胞并在其中复制，也能在感染模拟人体免疫系统的小鼠肺细胞。这些巨噬细胞显示出与Lieberman【的论文中】描述一致的炎症反应，并最终死亡。

研究团队还发现，如果给小鼠能阻断炎症子的药物，就能防止严重呼吸衰竭的发生。Sefik说，这些药物“拯救了小鼠，并使他们病得没有那么严重”。这意味着被感染的巨噬细胞在COVID-19重症所触发的肺炎中有一席之地。

该研究的一名共同作者、耶鲁大学Howard Hughes Medical Institute的Richard Flavell说，巨噬细胞的炎症反应可能是它们阻止SARS-CoV-2复制的方法。当炎症子被激活时，这些病毒便会停止复制。但当研究者们【使用药物】阻断了炎症子时，这些巨噬细胞便开始产生具有感染性的病毒颗粒了。

Peiris说，这是一项“令人震惊”的发现，因为它显示巨噬细胞能够协助感染。

但另一位爱荷华大学的病毒学家Stanley Perlman则认为，要确定相比于其它的可能机制被感染的免疫细胞在诱发新冠重症中起多大作用，还需要更多的后续研究。

病毒入体

两个团队都设法揭示出了SARS-CoV-2进入免疫细胞的机理。研究者们曾经为此所困，因为这些细胞并没有多少ACE2受体，而这些受体是病毒进入【细胞】的主要途径。

在使用人类和小鼠细胞的试验中，Sefik和Flavell发现，SARS-CoV-2【确实】可以通过有限的ACE2受体进入肺部的巨噬细胞。但病毒也同样可以通过另一种叫做Fcγ受体的表面蛋白在抗体的帮助下溜进细胞里。当这种病毒遇到附着在Fcγ受体表面的抗体时，病毒不但不会失效，反而会被吸到细胞里面。

Lieberman说，这同样也是新冠病毒进入单核细胞的方式，后者根本就没有ACE2受体。只有具有Fcγ受体的单核细胞才能被感染。

但Lieberman同时也说，并非所有的抗体都会协助病毒进入。该研究团队发现，因接种辉瑞和BioNTech的mRNA疫苗而产生的抗体不会使单核细胞吸入病毒。

Peiris说，考虑到有许多人接种了mRNA疫苗，这一发现使人大感宽慰。然而，仍需进行更多的研究才能找出哪些种类的抗体会协助病毒进入单核细胞，以及其他种类的疫苗是否会诱发不同的结果。

Nature 604, 231 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00965-z

参考文献

1.      Junqueira, C. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04702-4 (2022).

2.      Sefik, E. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.09.27.461948 (2022).