KRAS G12C抑制剂：从单药竞争，到联合疗法突围_风闻

作为人类历史上第一个被发现的致癌基因，RAS基因突变与约20%的肿瘤有关。RAS基因突变，会不断刺激细胞增殖、迁移，导致肿瘤发生，常见于胰腺癌、结直肠癌、肺癌领域。

而KRAS基因突变则是RAS基因突变中最为常见的种类，占比约85%。也就是说，KRAS基因突变占与17%左右的肿瘤相关。

虽然早在30年前，这一致癌机制便被科学家发现，但成药之路却颇为坎坷。核心原因在于，不管是直接“杀死”基因突变的KRAS蛋白，还是抑制其复制功能，都很困难。

因此，KRAS也一度被认为是不可成药靶点。好在，经过多年研发，已经有药企突出重围。去年5月28日，海外医药巨头安进的KRAS G12C抑制剂获FDA批准上市。这是全球首款获批上市的KRAS靶点药物。

安进打破了KRAS靶点不可成药一说，也让全球药企躁动，大家纷纷跟进KRAS G12C抑制剂的研发。

近日，在2022年AACR年会上，多家药企公布了靶向KRAS通路的在研疗法的最新结果。这个令人关注的靶点，走向将会如何？

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后来者居上，

安进能否扛住挑战？

在此次AACR大会上，先行者安进公布了最新数据。

安进公布的是，sotorasib治疗KRAS G12C突变非小细胞患者的两年长期随访数据。数据显示，在为期两年的随访分析中，174名患者的客观缓解率为40.7%，疾病控制率为83.7%。

另外，患者中位无进展生存期为6.3个月，中位总生存期为12.5个月，有接近三分之一（32.5%）的患者，在两年后仍然存活。这个数据看上去非常不错。

在KRAS这一靶点上，后来者同样不可小觑。

AACR大会上，诺华公布了其KRAS G12C抑制剂JDQ443 1/2期临床试验的初步结果。在接受推荐剂量治疗的患者中，客观缓解率为57%（4/7），战斗力似乎不弱。

当然，得出这一结果的样本量偏少。JDQ443具体疗效如何，还需更多的数据作为支撑。诺华即将展开3期临床试验，评估JDQ443治疗携带KRAS G12C非小细胞肺癌患者的效果。

后来者中，也有中国药企的身影。比如，益方生物便公布了其KRAS G12C抑制剂D-1553的早期临床试验数据。

在一项针对22名KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的1期临床研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性；在21例可评估疗效的患者中，客观缓解率为19.0%，疾病控制率为85.7%。

D-1553针对非小细胞癌的疗效数据相对更客观一些。另一项针对59名KRAS G12C突变的非小细胞癌患者的研究中，52例可评估疗效患者的客观缓解率达到40.4%，疾病控制率为90.4%。

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Mirati亮相SOS1抑制剂结构，

联合疗法突围进行时

AACR大会，自然少不了Mirati公司的身影。

在KRAS G12C抑制剂的竞争中，Mirati公司的进度仅次于安进。目前，其研发的KRAS G12C抑制剂Adagrasib已经递交上市申请，适应症为治疗KRAS G12C突变且先前接受过至少一次全身治疗的非小细胞癌患者。

再鼎医药引进的KRAS G12C抑制剂，便是Mirati公司的Adagrasib。

此次大会上，Mirati公司公布的是其Adagrasib搭档SOS1抑制剂MRTX0902的化学结构。

SOS1蛋白可以将失活状态的KRAS蛋白，转变为激活状态。通过抑制SOS1蛋白，MRTX0902可以让KRAS更长时间处于失活状态。

Adagrasib便是与处于失活状态的KRAS G12C突变体结合。与MRTX0902联合后，Adagrasib可能结合更多的KRAS G12C突变体，从而提高最终的疗效。

实际上，KRAS G12C抑制剂早已经进入联合疗法时代。不仅是Mirati公司，其它药企也已纷纷开展联合疗法的探索，主要是与上下游通路结合或者免疫检查点抑制剂联合。

安进sotorasib的搭档包括默沙东的K药、Revolution Medicines公司的SHP2抑制剂；诺华JDQ443同样也是与SHP2抑制剂TNO155联用，或者PD-1（百济神州的替雷利珠）。

在打破不可成药的历史后，KRAS G12C抑制剂正迎来研发热潮，竞争也正变得越来越激烈。国内药企要想突围而出，显然需要做更多努力。