陈根：抗衰老疗法，没那么容易_风闻

文/陈根

衰老是人类无法回避的永恒话题。自古以来，人们就在试图改变衰老的过程。前有秦始皇大兴土木，迷信长生不老之术，甚至耗费千金派遣徐福和五百对童男童女前往海外求仙药。后又有汉武帝派人求仙问药，修建高台承接所谓仙露。

到了现代，近十年来，发达国家年龄65岁以上的人群增加了10%以上，预计在2030年超过20%，人口老龄化已逐渐成为社会关注的焦点，在这样的背景下，人们对于改变衰老、抵抗衰老有了越发强烈的需求。遗憾的是，虽然生物医药行业在治疗与衰老相关的慢性疾病方面投入了大量的时间和资源，然而人们对抗衰老****的方法仍然非常有限，抗衰老药的研制和推广也并非易事。

衰老细胞成为抗衰老的关键

人类的衰老是一个复杂的生理过程，是因时间推移和与环境的作用而引起的分子、细胞和机体结构与功能的随机改变。衰老以进行性的生理功能和组织内环境稳定能力下降为特征，会导致退化性疾病和死亡的发生率增加。

从衰老的本质来说，衰老的发生一般是从微小的基因层面上开始的。这与染色体和染色体端粒密切相关。一般来说，染色体的端粒会把染色体保护起来，而端粒缩短，则会导致染色体不断地缩短，基因不断丢失。这个过程，从基因学的角度来说，就是人类衰老的过程。

在干细胞中，端粒的缩短导致谱系和多能性标记物的表达降低，反应了这些细胞的增殖、再生、移入和分化能力的降低。当端粒不断缩短，染色体也不断缩短，细胞核周围不断形成“凋亡小体”。“凋亡小体”越来越多时，细胞的形态随之发生变化。最终，细胞将出现一种异常的状态。整个过程就是我们所知道的“细胞凋亡”，即细胞程序性死亡。

基因的衰老，最后体现在细胞的衰老上**，****细胞的衰老才构成了宏观的人体的衰老。**而细胞的衰老，会导致器官健康水平和功能下降。这就增加了机体对与年龄相关疾病的敏感性，使得生物体对损伤的反应减弱以及有更大死亡的可能性。

面对人体的衰老，尽管现代医学上也提出了包括锻炼、饮食、以及生活习惯改变等预防衰老的建议。然而很显然的是，这些措施并不足以预防老年人中出现的疾病。而如前所述，根据人体衰老的实质****，如果我们能纠正这些问题，不仅将延缓衰老，还将预防或推迟许多与衰老相关的疾病。因此，当前的许多研究都聚焦于衰老过程背后的生理机制。

其中，衰老细胞作为在人类的衰老进程中起到了关键作用的细胞**，成为了一个潜在的抗衰老靶点**。衰老细胞是人体中细胞周期停滞的细胞。这些细胞不能够继续分裂，但是也无法死亡。

**除了停止生长外，****衰老细胞的另一个明显特征是其活跃的分泌能力。**它们会分泌大量炎性细胞因子、趋化因子、生长因子、以及蛋白酶。这些促炎性因子可能募集炎症细胞，重新改造细胞外环境，诱发异常细胞死亡、纤维化，以及抑制干细胞功能。

目前仅有的少数进展的衰老细胞就是IMR90（原发性胎儿肺成纤维细胞系）的研究。研究发现，这种衰老细胞会分泌103种不同的蛋白质，其中不少对衰老相关慢性疾病有潜在的直接因果关系。

**此外，**衰老细胞的第三个特征是对细胞凋亡的抵抗能力。在体内，细胞凋亡起到了重要的调控作用，确保组织内的细胞达到最佳的平衡，但衰老细胞看似不受相关通路的调控。研究发现，这些衰老的应激压力下，影响细胞凋亡的p53虽然能积聚，但水平并不足以催生凋亡的发生。这些“老而不死”的细胞就这样静静地待在组织内，不断向四周分泌影响周围细胞的因子，引起衰老相关的疾病。

靶向衰老细胞

基于衰老细胞对于推动人体衰老的关键作用，靶向衰老细胞的策略也由此诞生。目前，衰老细胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老细胞清除、以及SASP**（衰老相关分泌表型）**的中和是三大主流的靶向策略。

首先，衰老细胞裂解是最先在体内临床前试验中彰显出潜力的抗衰老疗法。这种策略能在衰老细胞中激活细胞凋亡，导致这些细胞死亡。比如，navitoclax和ABT-737能抑制性地结合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，从而抑制它们的“抗细胞凋亡”功能，使得衰老细胞可以启动凋亡。

目前，某些衰老细胞裂解剂已经进入临床试验**。**比如，2019年9月18日，科学家们在EBioMedicine上发表了抗衰老1期临床试验数据。这个试验招募11位糖尿病肾病患者，使用3天达沙替尼、槲皮素组合。结果显示：11天后这些患者脂肪、皮肤中表达p16INK4A-和p21CIP1-的衰老细胞有所下降，与衰老相关细胞因子如IL-1α, IL-6, MMPs-9 和−12水平也有所下降。这是Senolytic药物首次在临床试验中显示短期治疗可以有较持续清除衰老细胞功能。

**其次，从基于免疫的衰老细胞清除来看，免疫功能的下降也可能引起正常的衰老。**同时，由于免疫系统随着衰老，其能力会逐渐下滑，使得衰老细胞往往能逃脱免疫系统的识别。基于此，研究人员认为，如果能重塑免疫系统对衰老细胞的监控，就有望消灭这些细胞。

《Nature Reviews | Drug Discovery》上的综述中，研究人员指出，在一个小鼠的肝细胞癌模型中，表达p53会引起细胞衰老。伴随而来的则是中性粒细胞、自然杀伤细胞、以及巨噬细胞的强力回应。这些自然杀伤细胞也能介导衰老细胞的清除，限制慢性肝损伤带来的纤维化。

但同样是在干细胞里，过表达NRAS-H12V会引起“致癌基因诱导的细胞衰老”，这些衰老细胞能被先天免疫系统和适应性免疫系统联合清除。也就是说**，在不同的模型中，免疫系统对衰老细胞有不同的清除机制。**

最后，从SASP（衰老相关分泌表型）抑制的策略来看，衰老细胞会分泌促炎因子、免疫抑制剂、蛋白质消化酶等对邻近健康细胞有负面影响的物质，顾名思义，SASP抑制剂可以对这一过程进行抑制。SASP抑制剂则旨在干扰衰老细胞所分泌出的诸多促炎性细胞因子、趋化因子、以及生长因子。这一策略又可以细化成三个部分：抑制衰老细胞中与SASP相关的信号级联通路、干扰SASP的分泌、或是抑制单独分泌因子的成分。

目前，SASP抑制剂主要包括各种抗氧化剂、灵芝、Wnt/β-catenin抑制剂、Klotho、ICG-001和JAK抑制剂。不过，虽然SASP抑制剂对健康有好处，但在应用前应慎重考虑。比如**，适当摄入抗氧化剂可能有利于健康，而过量摄入外源性抗氧化剂可能会抑制内源性抗氧化酶的合成**。

并且，与许多疗法一样，抗衰老疗法也有其自身的条件与局限。研究还需要建立更好的体外与体内模型，寻找到最有可能从中受益的衰老相关疾病，发现潜在与疾病治疗相关的生物标志物，筛选到合适的患者群体并确保这些疗法有足够的安全性和特异性，而不会出现脱靶效应。

抗衰老，没那么容易

当然，虽然人们目前正在进行一场更广泛的抗衰老运动，声势与日俱增，但一个客观的事实是，想要依靠服用药物来延缓衰老还与我们有一段不小的距离。

一方面**，**如果要将抗衰老药用作真正的抗衰老疗法，则需要通过人体试验。除了在已经罹患疾病的人身上使用这些药物，还需要在自然衰老的健康人群中进行严格的测试。目前正在研究的解决办法是利用衰老过程的分子代理或“生物标记”。这些是细微的变化，比如脱氧核糖核酸（DNA）中增加了某些化学因子，这些变化发生在更短的时间内，被认为预示着更广泛的衰老图景。

另一个选择是从狗的身上下手，狗的衰老速度大约是人类的7倍，并经历许多与年龄相关的疾病和衰退。它们还与人类共享生活空间，并受到许多导致衰老的相同环境影响。因此，它们是观察衰老过程的绝佳模型。但****人类变老的过程持续几十年，这使得必要的试验既漫长又昂贵。**要知道，**临床试验并不便宜，而临床试验的支出又由谁来买单？

**另一方面，则关乎伦理，这涉及到人类到底能活多少岁的问题。**近年来，随着越来越多的人类寿命和生物标志物参数大型横断面研究的开展，以血液标志物变化、DNA 甲基化等等为标准的生物年龄也被广泛用于人类年龄的预测与评估。

此前，为了量化人类的衰老过程，新加坡生物技术公司Gero的研究团队就与纽约州布法罗市罗斯韦尔公园综合癌症中心合作发现，人体恢复能力随着时间的增加而变慢。30-40岁之间人体恢复能力急剧下降，40岁的健康人需要2周时间恢复，80岁的人高达6周，人类寿命的极限在120-150 岁之间。

研究发现，在120-150岁之间，动态生物状态指数（DOSI）指标弹性将会达到极限。人类的自行修复能力和病症恢复率将达到临界点，不再变化，也就是人类的寿命上限。这也意味着，在120至150岁之间，没有患重大慢性疾病的普通人将完全失去恢复能力，即使一个很小的疾病，就有可能造成重大危害。

这也解释了为什么采用了最有效的预防和治疗手段，只能够增加平均寿命，却不能提高最大寿命。因为如果不阻止老化过程，就不可能通过预防或治疗疾病而有力地延长寿命，老化过程才是潜在丧失弹性的根本原因。

**因此，**根据目前的医学范式，衰老是不需要治疗的，它被视为生命中不可避免的残酷现实。在这样的背景下，如果美国食品和药物管理局（FDA）以及其他监管机构要批准一款抗衰老药，它们首先需要认识到，衰老是一种可预防的状况，可以有针对性地进行治疗。

**并且，即便这种延长人类生命的努力获得成功，仍然有一些问题需要解答。**如果我们开发出了抗衰老技术，谁能使用它们？在后衰老世界中，不平等现象会进一步加剧吗？不可否认，在这个老龄化的时代，衰老给社会带来了极大的负担，但抗衰老疗法距离人们依然还有一段的距离，在此之前，改变生活习惯可能才是更好的预防衰老的建议。