接近团灭：新冠中和抗体的今天，抗疫概念股的明天_风闻
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-04-08 20:54
虽然比不上新冠疫苗的“钞能力”，但新冠中和抗体的造富能力也不弱。
2021年，再生元新冠中和抗体收入达到75.74亿美元，礼来也有22.39亿美元……全球销售额累计超百亿美金，市场规模并不小。
然而，属于新冠中和抗体的高光时刻，来得快去得也快。
4月5日，在Omicron BA.2突变毒株成为主流的情况下，FDA宣布将终止葛兰素史克/Vir中和抗体Sotrovimab的分发，因为Sotrovimab对Omicron BA.2突变毒株很可能无效。
Sotrovimab的停用，意味着新冠中和抗体的大军进一步萎缩。
截至目前，FDA一共批准了5款中和抗体上市，除了葛兰素史克/Vir Bio的Sotrovimab，再生元的REGEN-COV、礼来／君实的Bamlanivimab/Etesevimab也已经停用，目前只剩下阿斯利康的Evusheld和礼来的Bebtelovimab。
不得不说，在变异毒株的不断冲击下，失去战斗力的新冠中和抗体，正在悄然退场。
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躲不过的免疫逃逸
正所谓出生决定命运，中和抗体便是如此。绝大部分中和抗体，都只能暂时对抗新冠病毒。没办法，谁让新冠病毒太“狡猾”了。
具体还要从新冠病毒的结构说起。如下图所示，新冠病毒的主要结构包括刺突蛋白(S)、膜 (M) 和包膜 (E) 以及核衣壳蛋白(N)。
由于S蛋白非常关键，因此成为对抗新冠病毒的主要靶标。不管是疫苗还是中和抗体，最终都是针对S蛋白的刺突蛋白受体结合域（RBD）或N末端结构域 (NTD)。
让人揪心的是，不管是RBD还是NTD，都是高度可变的。这也使得病毒在持续变异过程中，能够逃避抗体反应。传播能力最强的Omicron便是如此。
大多数NTD导向的中和抗体，主要靶向NTD中的抗原“超位点”，涉及N3（残基 141-156）和 N5（残基 246-260）环14、15，这些抗体对NTD突变非常敏感。
Omicron携带143-145突变，直接改变了N3环，导致大多数抗NTD中和抗体失去战斗力。
虽然与靶向NTD的中和抗体相比，靶向RBD的中和抗体，表位更加丰富，但也架不住Omicron突变点太多。已知的是，Omicron初使变体包含15个受体结合域 (RBD) 突变，其中多个突变都能削弱靶向RBD的中和抗体的中和能力。
可以看到，LY-CoV016（礼来／君实）、LY-CoV555（礼来）、REGN10933（再生元）、REGN10987（再生元）、AZD1061（阿斯利康）、AZD8895（阿斯利康）和BRII-196（腾盛博药）的IC50活性数据（摩尔浓度，数据越大说明中和抗体战斗力越弱），在Omicron面前几乎惨不忍睹；VIR-7831（葛兰素史克／Vir）和 DXP-604（国药集团）的中和效力也明显降低。
根据3月3日nature上发表的一篇文献，科研人员进行测试的19种中和抗体，17种都已经没有作用。
有作用的中和抗体中，也仅剩下礼来的Bebtelovimab依然保持了较为强悍的战斗力。随着越来越多变异毒株的出现，新冠中和抗体的治疗选择范围越缩越小。这也是为什么FDA相继停用了多款中和抗体。
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阶段性的产物
理论上，S蛋白也有相对保守的区域，这使得针对多变种毒株中和抗体的开发成为可能。但就商业化前景来说，已经极其有限。
核心原因在于，在对抗疫情的过程中，中和抗体更多是阶段性的产物罢了。
中和抗体的制备过程较复杂，一般需要通过对患者的B淋巴细胞进行单细胞测序，用新冠蛋白的刺突蛋白与细胞相互作用，筛选出高亲和力的中和抗体，继而通过基因工程对抗体进行调整、优化、克隆，以完成中和抗体的筛选和大规模生产。
算下来，得到中和抗体的时间成本和资金成本，都不会太低。这导致中和抗体的产能有限，不能满足全球抗疫的需求。
礼来公司的首席科学官Daniel Skovronsky曾表示，全球抗体的生产能力无法为数十亿人预防性使用中和抗体提供足够的剂量。
产能不足之外，新冠中和抗体的售价也不便宜。以再生元的中和抗体为例，患者一个疗程的费用为2100美元。如此昂贵的的价格，让中和抗体目前只能做有钱人的希望，而非人民的希望。
在新冠治疗药物有限的情况下，中和抗体是首选，但在有更为有效的注射液和口服药诞生的情况下，完成阶段性使命的中和抗体，注定会被淘汰。
美国国立卫生研究院4月1日更新的新冠治疗指南中，轻症患者优先推荐辉瑞的口服药Paxlovid；没有口服药的情况下，才推荐使用礼来的中和抗体。
从美国药物的分发情况来看，口服药也已经成为主流，“幸存”的中和抗体地位大不如前。
辉瑞、默沙东的新冠口服药成为治疗药物主力，辉瑞口服药Paxlovid每周分发17.5万剂，默沙东口服药Molnupiravir每周分发10万剂。
而中和抗体方面，阿斯利康的Evusheld每周只分发5万剂，礼来的Bebtelovimab每周分发数量，从上市之初的5万剂，下滑到了3万剂左右。
抗疫概念股的“归零”
尽管新冠凶猛，疫苗造富能力惊人，但疫情带来的终究是阶段性红利，对于药企来说，是非经常性收益。周期股的宿命，无非是情绪高点曾经有多疯狂，最后将会有多么落寞。
这一点，新冠概念股也逃不过。
Novavax因研发出效力更高的新冠重组蛋白疫苗，股价从2020年初的十几美元暴涨至最高331.68美元。然而好景不长，自2021年初触及高点后，一路向下，最新股价为59.5美元，跌去8成。
4月5日，中和抗体被FDA取消紧急授权的消息传出后，Vir公司股价大跌11.49%。而自去年12月份以来，其股价跌幅则超过50%。
回到国内来看。2021年12月8日晚间，腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法，获得国家药品监督管理局批准上市。
这是我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物，但资本市场对此已经不再感冒。12月9日，腾盛博药股价虽一度大涨14%，但随后持续走低，当日收盘跌幅0.47%。
而截至4月8日收盘，腾盛博药股价为11.46港币，距离12月9日高点（48.65港币），已经跌去76%。
这也不难理解，尽管腾盛博药的BRII196+BRII198组合，对Omicron BA.2仍有中和效果，但如今资本市场的焦点，已经转移至新冠口服药。因为，新冠的尽头是口服药。
同样在港股上市的开拓药业，便靠口服药打了一场“翻身仗”。
4月6日早晨，开拓药业公布新冠口服药普克鲁胺临床三期试验关键数据。虽然最终临床是否成功仍不得而知，但亚组服药七天以上患者以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者中，普克鲁胺保护率达到100%，这一数字足以刺激投资者神经。
当日开盘后，开拓药业股价一度涨超200%，截至收盘，开拓药业报收28.85港元/股，暴涨106.37%。
现在的口服药，无疑是昨天的中和抗体。当然，口服药概念股的明天，也可能是新冠中和抗体概念股的今天。
新冠业务的估值，终究会因为市场情绪的波动而起伏。当潮水退去，我们需要厘清医药原来的生长脉络，不会随着疫情终结的预期而消退的，才是最根本的。