从临床失败到100%有效，国产新冠口服药普克鲁胺可信吗？_风闻
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-04-06 22:47
研发中最为迷人的就是，不到最后一刻，永远不能对一款药物下结论。
开拓药业的新冠口服药普克鲁胺就是典型。
去年年初，在巴西的三期临床试验中，普克鲁胺可将重症新冠患者的死亡风险降低92%，一度被视为“人民的希望”。
不过好景不长，2021年12月27日，开拓药业公布三期临床中期试验未达到统计学显著性，第二天开拓药业开盘股价一分钟内闪崩85%，最低触及6.91港元/股。
3个多月后的今天（4月6日），事情再次发生反转，开拓药业公布临床三期试验关键数据。
特别要指出的是，服药七天以上患者以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者中，普克鲁胺的保护率达到100%。
但与此同时，围绕其临床数据仍有一些争议，如未明确主要终点结果是否符合统计学意义、临床样本过小以及预设给药时间过长等。一切还有待更多的临床数据来验证。
在新冠下半场，口服药正登台成为主角，包括开拓药业在内的国内药企也正开足马力狂奔。毋庸置疑，未来国内药企及国产新冠口服药，将会给新冠治疗带来根本改变。当然，最终谁能脱颖而出，还要靠实力说话。
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逆风翻盘的普克鲁胺
如果说新冠口服药是一场竞速赛，那么普克鲁胺绝对是最受关注的选手。
一直以来普克鲁胺便在争议中徐徐前进。
早在2021年3月12日，普克鲁胺在巴西公布了治疗重症新冠患者的3期临床试验结果，可将重症新冠患者的死亡风险降低92%，并将平均住院时间缩短9天。
这一结果令不少人直呼“好的难以置信”。但正因为数据过于亮眼，并且普克鲁胺只是一款雄激素受体拮抗剂，治疗新冠效力存疑，因此市场对普克鲁胺质疑较多。
面对质疑，普克鲁胺依然在美国开启三期临床试验，试图去证明自己。遗憾的是，普克鲁胺没能笑到最后。
2021年12月27日，开拓药业发布公告，称普克鲁胺由于事件数较少未达到统计学显著性。次日，公司股价应声大跌，开盘一分钟内闪崩85%。
一般而言，遇到这种情况药物的故事也就到此结束。三期临床中期试验就是药物的期中考试，期中考试成绩太糟糕，药企通常就会选择停止或放弃临床试验。
即使药企不放弃，最后的结果也不会太好。典型如同默沙东的口服药molnupiravir，在中期临床中显示出50%的防护率，但最终临床结果出炉之后只有30%的防护率。
显然，普克鲁胺是个例外。就在人们几乎已经放弃对普克鲁胺治疗新冠的希望时，反转又来了。
4月6日，开拓药业发布公告，普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者三期临床试验关键数据结果，能够为服药1天、大于1天、大于7天的受试者，分别提供50%、71%、100%的保护率。
从临床失败到100%有效，为何普克鲁胺能逆风翻盘？
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目前还只是亚组的成功
严格意义上，普克鲁胺还不能说已经成功。这一次的翻身，说到底还是亚组分析的胜利。
所谓亚组分析，是除了对全部研究对象进行统计分析，还会对其中部分研究对象（亚组）进行分析。
具体来看亚组分析包括两类：
一类是在临床试验之初就有了明确计划的确定性亚组分析；另一类是在临床试验结束后进行的探索性亚组分析。
一般来说，确证性亚组分析的结果比探索性亚组分析的结果更为可靠。而普克鲁胺所进行的亚组分析则属于后者。
整体来看，普克鲁胺三期临床的主要终点是28天内未发生住院或死亡的比例。
但遗憾的是，这组的保护率仅为50%，并且并未公布P值，在不少人看来，这或许意味着普克鲁胺并未达到统计学显著差距。
P值通常是用来衡量统计学意义，以排除研究组和对照组间疗效差异究竟是因为防治措施的疗效还是因抽样误差所引起的。
P值越大，意味着由抽样误差引起的概率也越大，相反P值越小引起误差的概率也就越小。0.05的P值通常被认为是可接受错误的边界水平。
回过头来看普克鲁胺的表现，在服药7天以上的亚组中P﹤0.02，未超过0.05，因而可以说这一亚组具有统计学意义。不过这一P值虽有统计学意义，但是和辉瑞Paxlovid的P值P<0.0001相比，显然还存在差距。
按照这个结果，如果不进行亚组分析，普克鲁胺很有可能再次失利。
好在亡羊补牢为时不晚。临床结束后，普克鲁胺的临床试验结果又被划分为了三组，也就是我们目前所看到的三组。
这样，其中至少有一组能够达到100%的防护率并且达到统计学显著性。凭借着亚组的成功，普克鲁胺或许能够成功获批。
但FDA是否肯为此买单并不好说。毕竟如果这样，只能证明普克鲁胺只能在特定情况下对某一类型的患者有效，而非所有患者。
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临床规模偏小的“变量”
另外，还有很重要的一点是，普克鲁胺三期临床的入组规模偏少。
具体来看，普克鲁胺公布的三个治疗组：完成服药至少1天(N=730)、大于1天（N=721）、大于7天(N=693)的受试者，均在700名左右。
平分到实验组和对照组，分别只有300余人。这也导致，出现病例的数量相对较少，对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为8例VS 4例、7例VS 2例、6例vs0例（P﹤0.02）；最终得出的结论为相应保护率分别为50%、71%、100%。
横向与辉瑞的Paxlovid对比，Paxlovid用于Covid-19的高危非住院成人的临床试验中，共有 2246名患者接受了随机分组。
接受Paxlovid的患者中，症状出现后3天内，与安慰剂相比，Paxlovid降低了89%的COVID-19相关的住院或死亡风险；
到第28天，Paxlovid组有0.7%（5/697）的患者住院，而安慰剂组有6.5%（44/682）的患者住院。其中，Paxlovid组无人死亡，而安慰剂组 9 人死亡。该实验的P<0.0001。
不难看出，二者相比，普克鲁胺的患者规模较小，只有辉瑞临床试验人数的1/3。尽管如此，不可否认普克鲁胺中一些亚组仍具有统计学意义，但相比辉瑞的临床，看上去还存在更大的“变量”。
另外，普克鲁胺在美国招募的新冠患者没有排除已接种新冠疫苗的患者，也没有排除无风险因素的患者。而默沙东、辉瑞二者新冠口服药的入组患者均排除了此前接受过新冠疫苗的患者，原因是，美国新冠疫苗接种率较高，mRNA疫苗为人群提高了较高的重症保护率，患者住院率降低。
具体来看，2021年7月，当美国约一半人接种了第一针新冠疫苗后，即使Delta突变株的增加，使新病例增加了19%，但住院率和死亡率分别下降了6%和29%。
在期中临床失败后，开拓药业曾谈到，与FDA协调修改临床试验方案，计划继续招募只有基础性疾病╱无新冠疫苗接种的受试者。
但在完整的临床三期实验中，开拓药业披露入组患者仍没有排除已接种新冠疫苗者和无风险因素的患者。
不过，由于普克鲁胺并没有披露入组患者基线情况，因而保护率的提高是否由于高危患者入组仍不能确定。
所以，在没有明确风险人群的情况下，其临床数据质量也值得商榷。
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治疗时间为什么那么长？
除了保护率，新冠口服药的另一重要评判指标为病毒载量。所谓病毒载量，简单来说就是通过测量显示每毫升血液里病毒的数量。
新冠病毒的载量，影响其传播能力，影响检测效果。通常来说，病毒载量越高，病毒的传播也就更容易。
就拿Delta来说，其使人体产生了更多的病毒，病毒载量是感染原始株的1000倍以上。
而到了奥密克戎这里，病毒载量更是提高到了Delta的8~16倍。更高的病毒载量使其更容易传播，这也是奥密克戎突变株得以迅速传播，突破我国防疫阵线的一个重要原因。
因而，降低病毒载量被视为新冠药物的一个重要评判指标。
在降低病毒载量方面，相对于对照组，普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天，可显著持续降低新冠病毒载量（第3天及第28天，p﹤0.01）。
再来看辉瑞的Paxlovid，与安慰剂相比发病5天以内服用Paxlovid 将病毒载量降低了约 10 倍。
不过由于普克鲁胺并未具体阐述将病毒载量降低到何种程度，因而暂时无法具体判断普克鲁胺降低病毒载量的表现如何。
但从用药时间来看，普克鲁胺相比辉瑞的用药时间更长。
根据Nature medicine上的一项临床试验，患者在5-6天后受试者病毒载量达到最高，而后病毒载量逐渐降低，28天后有少部分患者检出阳性。
也就是说，即便不使用药物，28天内人体新冠病毒载量也会逐步降低。
因而普克鲁胺以28天为治疗期进行评估，使得不少人质疑病毒载量的下降究竟是不是普克鲁胺的功劳？
虽然普克鲁胺公布的部分数据乐观，但关于普克鲁胺的整体表现，我们还需要更多的数据加以佐证。
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谁能成为首个国产新冠口服药？
已经完成全球国际多中心临床的普克鲁胺，接下来可能就是闯关FDA，以及和国内监管沟通，讨论审批上市。
无论结果如何，普克鲁胺能否抢下首个国产新冠口服药的桂冠，它的努力都是不可否认的。
真正的勇士，敢于直面惨淡的人生，正视淋漓的鲜血。药物研发也是如此，真正的创新药企，应该有胆量到全球市场接受全球标准的拷问。
虽然普克鲁胺从用于新冠开始就饱受质疑，但是面对质疑，普克鲁胺也一直在通过全球的临床试验证明自己。这一点是值得国内所有药企所学习的。
回到新冠口服药的竞争。随着奥密克戎来袭，国内的疫情防控也正遭遇着巨大的压力。仅仅依靠新冠疫苗已经无法抵抗越发嚣张的病毒，而目前国内唯一获批的新冠口服药为辉瑞的Paxlovid，定价2300元/盒。
作为防疫拼图中重要的一部分，Paxlovid已被纳入医保，但从现实角度出发，该药的大规模供给显然是一个问题，价格高昂的Paxlovid对支付方的考验也不小。这种情况下，我们亟需一款自己的新冠口服药。
除了普克鲁胺，国内也有不少新冠口服药已经进入临床阶段。进展最快的是君实生物与旺山旺水合作开发的口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116，与真实生物的阿兹夫定。
其中，VV116已于2021年底在乌兹别克斯坦获批，用于中重度COVID-19患者的治疗；在国内正处于III期临床阶段。
真实生物的阿兹夫定是首个双靶点抗HIV-1药物，正在中国、巴西及俄罗斯分别开展III期试验。公司预计在巴西开展的针对中重度新冠肺炎患者的III期试验2022年4月完成，针对轻症患者试验预计2022年7月完成。
不出意外的话，首个国产新冠口服药将在VV116、阿兹夫定、普克鲁胺中出现。究竟谁能首个上岸，我们拭目以待。