陈根：“911”分子，帮助修复DNA损伤_风闻

文/陈根

DNA作为遗传信息的储存者，处在中心法则的起始环节。在真核细胞中，绝大多数（98%）DNA与蛋白质结合形成染色质存在于细胞核内，一小部分存在于其他细胞器中，如线粒体内。DNA 由鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、戊糖和磷酸组成。碱基不同的排列顺序编码了不同的生物信息。

**因此，DNA的损伤和修复都****会直接影响细胞命运。**事实上，DNA损伤是一种无法避免的生命现象。当人们工作、学习、活动时，紫外线、X射线等因素都会对DNA造成影响。甚至大脑有时为了加速学习，还会主动让神经元中的DNA自断双链，让所需的基因快速表达。

但这些小的损伤却有可能带来大的风险，DNA损伤最主要的结果就是突变和细胞死亡。因此，如何修复DNA损伤，一直是医学界研究的重点。其中，当DNA损伤或复制应激发生时，一个检查点信号通路会被自动激活，用于叫停细胞周期并立即启动对DNA损伤的修复，或在无可挽回的情况下触发细胞凋亡。

基因此，近日，来自范安德尔研究所（VAI）和洛克菲勒大学的研究人员揭示了9-1-1检查点钳（9-1-1 checkpoint clamp）这一DNA修复过程中的关键因子是如何作用于DNA的损伤部位的。

**具体来看，研究人员认为，9-1-1 DNA检查点钳被加载到DNA的5’****端上，在那里它激活了阻止细胞周期的DNA损伤检查点。**在增殖细胞核抗原（PCNA）中，加载工作通常由人们熟知的Rfc1-5完成，而9-1-1钳是一个异源三聚体，在酿酒酵母中由Rad24-RFC（hRAD17-RFC）加载。

问题就出在这里，过去，研究人员不了解的Rad24取代了Rfc1的加载工作，这导致9-1-1钳的加载机制一直是个谜，不同于Rfc1将PCNA加载到3′端的连接处，Rad24-RFC会将9-1-1三聚体加载到5′端的DNA连接处。

为了弄清Rad24的加载机制，研究人员分别解析了Rad24-RFC-DNA的9-1-1钳在完全封闭状态和以27Å开启状态下的两个冷冻电镜结构。**结果显示，**当检测到 DNA 损伤时，环形夹具会加载到DNA 上并运送到错误部位。到达那里后，它会发出信号停止细胞分裂，同时标记其他修复分子以去除受损的 DNA 并用更正的序列替换它。

这项工作阐明了对“细胞如何将遗传指令从一代细胞正确传递给下一代”这一问题的新的结论，也将为修复DNA损伤提供了新的思考路径。