关于天花及疫苗，您应该知道与可能不知道的知识和故事_风闻

天花，对于现代人而言已经相当陌生，毕竟它作为人类迄今唯一宣布消灭的传染性疾病，早在1960年代就已经在中国大陆绝迹，在1980年正式被世界卫生组织宣布全球消灭。从对于天花的防治开始，人类点开了“疫苗”这个技能树，并对当今新冠横行的世界产生了深刻的影响，而天花本身，则似乎已经隐没在历史之中了，它存在于当今世界上的最后的公开已知样本，储存在俄罗斯的科尔索沃国家病毒和生物技术研究中心，以及美国的亚特兰大疾病控制中心。世界卫生组织会议上多次提议销毁这些样本，又多次决定延期，个中情况留个悬念，暂时按下不表。

天花病毒是一种属于痘病毒科、正痘病毒属的DNA病毒，与它同属的共有14种，均为哺乳动物病毒，而且有相当紧密的亲缘关系。它是颗粒最大、结构最复杂的病毒之一，用精密一点的光学显微镜就能看到，这为分离研究它提供了便利。它不仅可通过唾液飞沫在空气中传播，也可以通过体液和接触传播，有传染能力的发病期则长达2周甚至更久，在医疗卫生认知不足的古代，它的传播可谓防不胜防，生死由天。由于天花引起的症状能造成全身严重的皮疹、脓包，如果患者侥幸不死——文献记录中的死亡率高的达50%，低的也有10%以上——则脓包可以逐渐结痂，并最终在全身留下不规则圆形的疤痕，其形如花，故而得名**“天花”**。当然，因皮疹和脓包其形似豆，就被称为痘，只是古代中国有多种疾病都能引起痘症，直到明清时代的文献中，人们才能明确区分所记载的痘症是不是天花。

天花病毒△

根据不算充分的溯源，天花在人类中的传播，大致是在人类文明的初期，先从地中海沿岸的埃及、两河流域开始，一路扩散到印度、中亚，而后随着丝绸之路等陆路交流向欧洲与中国扩散，最后随着大航海大殖民传遍全世界，每一次天花爆发都可能造成了千万级别数量的患者死亡。但是，正痘病毒属的其他病毒，对原宿主造成的杀伤都没有天花对人类的杀伤大，这种奇怪的现象，与使用现代技术对天花病毒和它的同属病毒进行基因测序比较的结果互相印证，即天花的源头有可能是一种小型哺乳动物痘病毒，先传播到牛、马等身上，后来随着人类畜牧业发展、人与家畜的频繁接触及人口密度的上升，给了病毒突变成人类杀手的机会，而人类的免疫系统显然来不及进化出有效对抗天花这种新病毒的办法（像不像新冠）。

天花跟新冠一样，是“不讲政治的”，平民百姓能得，王公贵族一样逃不掉，法皇路易十五，英国女王玛丽二世，德皇约瑟一世，俄皇彼得二世等，都是感染天花而死的。爱新觉罗玄烨因为幼年出过天花侥幸没死，才能登基即位为康熙帝，所以忘记张国立老师帅气的脸吧，康熙如果真的微服私访过，也应该化名作张麻子才是。因此，各国人民都在寻找对抗天花的办法。

在古代中国由于人口密集，反复遭受天花摧残造成无数生命损失的同时，也给予人民观察总结出天花发病规律的机会，大家发现，出花痊愈后的人终身不再患病，当人群中一大部分人口都出过花后，至少一代人都不会再受到天花的困扰。这种朴素的传染规律被发现后，开始有人试图通过主动感染来获得终身免疫力（不由得联想到国外那些主动感染新冠却不主动打疫苗的人）。首先是使用挑破患者脓包将痘浆转移至健康人身上的办法，但接种死亡率不低；而后发现把患者衣服给健康人穿几天也可起作用，感染死亡率较低，此法被称作**“痘衣法”**，问题在于接种的成功率也较低，只有三成左右，很不可靠。

最终在明清时代，“种痘”开始出现在医书记载中，清乾隆年间刊印的《种痘新书》（张琰）可能是首部系统性介绍种痘术的书籍，其后由官方组织太医们编纂的《医宗金鉴》中编有《幼科种痘心法要旨》，其中的种痘描述与《种痘新书》大同小异。此时的种痘法，已经以使用研磨成粉的痘痂作为接种物，置于被接种者鼻孔的“旱苗法”“水苗法”为主，接种可靠性加强，也方便补种。至于许多人关心的接种死亡率，作为亲身种痘者的张琰自述：“经余种者不下七、八千人，屈指记之，所莫救者，不过二、三十耳”，而即使是主张禁止人痘的金东也说，“每见素业吹种者，虽号称国手，但种至百人，即不能不失一二”。

种人痘死亡率能被压到5%以下，与自然感染天花的可怕死亡率相较明显降低，其中的原因是什么呢？从两个方面提供了可能的解释。首先是文献中反复提到用于种痘的痘苗必须是**“吉苗”，即寻觅病程顺利、出花后还活蹦乱跳的轻症天花患者身上的“漂亮”痘痂作为苗种，当时民间四处游走“种花”者，或称为痘师（大多数不是医生，而是家传的手艺人）为了买到“吉苗”甚至出价高达普通人家一年的生活费。而且苗种要经过多次传代接种，递传愈久愈好，有些记载显示能够达到七次，这样就尽可能筛选淘汰掉致死率高的毒株**。另一方面，现代研究显示，天花病毒类群有两个主要的基因簇，其中一个分支为重型天花，另一个分支为西非株和类天花，或者被称为大天花、中天花、小天花，这些病毒的感染、传播、发病规律几乎完全相同，痊愈后人体保留的免疫力也基本相同，但致死率却有明显差别，类天花（小天花）造成的感染症状较轻，不同文献显示其致死率约为1%甚至以下，种痘人很有可能在一代代实践中筛选出了低毒的毒株。

注意看，内附麻科，当时天花和麻疹都同属于痘病△

虽然古代中国人民探索总结出了种人痘的技术，中医对于天花的认识却并不正确，据考，自宋代医书开始称天花的病因是“胎毒外感”，在《种痘新书》中也遵此古谈：“痘本胎毒，号曰天疮。传染虽云外感，轻重是本内伤……原夫一元肇始、二气成祥，欲火积为痘种，胎毒发为痘疮”，同时期的《天花仁术》仅存的自序中则对种人痘预防天花做出了这样的解释：“由上而下，直贯命门，引毒而出，使无伏里”，痘苗的“苗”字从何而来就很明确了，它被认为是一个能够把胎毒引出体外的小苗（苗引胎毒而发痘）。医家长期保持这样的观点，就很难将人痘这样的原始疫苗接种成功方案推广到其他传染病的防治中，不得不说实在是令人惋惜。有趣的是，为了保证种人痘的成功，还有一整套充满仪式感的流程，“下苗之日，必择成日、开日、栽种日及合天月二德日则吉”，接种的时候“符咒不可废”，要燃烧“辟秽香”于炉中不可间断，“苗纳入鼻孔，分男左、女右”，也算得上是对疾病的尊重吧。

说完东方，西方也没有闲着，有文献认为种人痘的技术在印度、奥斯曼帝国的巴尔干地区、中国分别被独自发展出来，但此说法很难被有力证实。无论如何，人痘接种术传播到了欧洲、美国等大半个地球，各地的人痘接种手法不尽相同，但致死率大体相当，虽然挽救了大量生命，但与现代疫苗相比，人痘仍然是非常不成熟的。时间来到18世纪末期，英国乡村医生琴纳（Edward Jenner）经过调查并确信，挤奶工等畜牧工人在得了一些从牲畜身上传来的痘病后，就不再感染天花，由于彼时人痘已经在英国得到广泛认知，琴纳因此认为牲畜痘感染人可以让人类得到犹如种人痘一样的，对于天花的抵抗力。1796年，琴纳将一位从牛乳房上感染痘病的挤奶女工Sarah手上的痘包刺破，取出痘浆接种到了一位8岁男孩手臂上，男孩只出现了如伤口红肿发脓、全身低热、腋下淋巴结肿大等轻微的症状，甚至没有如挤奶女工一样发出明显的痘包。男孩痊愈后，琴纳用天花患者的痘浆再次接种男孩的手臂，男孩没有任何感染反应。后来，琴纳和他的朋友将这种痘苗取名为vaccine，意为“牛的痘”。接种牛痘虽然有可能引起一些严重的不良反应，但相较于接种人痘，整体致死率仍然大大降低，达到了万分之一至十万分之一的数量级，很快在世界各地流传并替代人痘接种，并最早于1805年到达广州，自此在中国“人痘与牛痘二法在19世纪末至20世纪初，明显呈此消彼长趋势”。后面的故事不必多说，牛痘疫苗的接种扩展到全人类，并最终消灭了天花。

虽说牛痘叫牛痘，但牛痘不是牛痘。这句话乍看起来非常莫名其妙，实际上包含着一段特别神奇的故事。1939年，哈佛大学细菌学教授Allan Watt Downie，在利物浦大学利用血清学技术证明了当时用于接种天花疫苗的牛痘病毒（后文称为痘苗病毒），不同于从原发牛痘病的牛身上分离到的痘病毒。敢情叫了一百多年的vaccinia virus，与使牛得牛痘病的cow pox virus，并不是同一种病毒，那当年琴纳给人接种的，到底是个啥？从琴纳本人留下的信件与手稿上可以寻找到一些蛛丝马迹，例如他极力描述只有一种“真正的牛痘”才能作为疫苗，而牛身上症状类似的痘病有不止一种，其他的都是“假牛痘”；且他推测畜牧工人从马身上传递了一种物质到牛乳房上，才能得到“真正的牛痘”。在19世纪痘苗扩散至全世界都过程中，马痘的痘浆也曾经与痘苗混合参与对人类的接种，近年来的研究表明，至少对于1902年美国商业生产的一个痘苗毒株来说，它与马痘病毒（horse pox virus）有更接近的亲缘关系，而非牛痘。对于各种痘苗病毒的基因测序也证明，它们在人类的代代培养下，已经成为一种与其他自然界正痘病毒，如牛痘病毒、天花病毒、恒河猴痘病毒等都不相同的病毒了。于是，有不少研究人员开始认同，痘苗病毒的演化传播是一个充满了不断变异、重组的过程。

痘苗毒株有可能经历了马痘传牛、牛传牛痘/马痘给人、人得马痘/牛痘而发痘、给人接种人得的马痘/牛痘痘浆/痘痂当痘苗、在大规模生产用于预防人痘的痘苗时与马痘发生混错然后毒株变异得非牛非马、用人得马痘后分离的毒株在牛身上培养出给人种痘用的痘苗等等一系列错综复杂情况。

痘苗病毒作为疫苗，一开始是从一个人的痘包中取种传给另一个人，或者叫“手臂接力”，但随着种痘规模的扩大，以人作为培养基生产痘苗显然既不人道也不经济，很快就发展出了将痘苗接种到小牛皮肤上培植再向四处分发痘浆的商业痘苗生产流程。但对于20世纪初的中国来说，人民种痘需求巨大，痘苗却受制于国外（如英国、日本）。为了防治天花等传染病，1919 年3月，我国第一个防疫机构中央防疫处在北京天坛成立，陆军兽医学校毕业的齐长庆被推荐任技术助理员，4年后任该处痘苗股负责人。1926前后年天花全球大流行，当年2月，一名西北军士兵因患天花住进北平医院。齐长庆到医院观察病人，取患者带疱浆的痂皮，研磨后接种在猴子的皮肤上，接种后发痘，再传种到另一只猴子皮肤上，在猴子皮肤传2代后，又取猴身上痘浆接种家兔皮肤和睾丸，并连续交替传5代，再转种到犊牛皮肤上继续传代到第3代后，取出痘良好的痘疮作为生产痘苗用的毒株，命名为**“痘苗病毒天坛株”**。自此，中国有了属于自己的痘苗，其后纷乱的年代中，天坛株又经历过数次兔、牛交替传代，且有可能经历过8-9次的婴儿痘痂传代，在抗战中经历了万般艰难才保存到新中国建立。此后直到消灭天花为止，天坛株（其实已经很可能与1926年定下的毒株相比又有变异）一直是中国预防天花的痘苗之一，累计接种数亿人次，效果及安全性均不弱于世界其他主流痘苗。齐长庆先生为中国预防医学事业还做出了其他卓越贡献，限于篇幅不再展开，观友们有兴趣可以另行查阅。

齐长庆先生△

那么，回到一开始留下的悬念，迄今为止仍保存在美国、俄罗斯的天花病毒样本，为什么会被提议销毁呢？因为自1980年后，全世界基本都停止了痘苗的接种，前一代人逝去之后，我们的后代就处在对于天花不设防的状态下。1990年代，生物恐怖主义威胁日趋严重，许多国家担心天花病毒样本有可能泄露并****成为恐怖袭击的武器，造成大规模伤亡。我国也于1998年向世卫组织正式函告支持销毁天花病毒样本。但是，为什么又决定延期销毁呢？因为美国先是游说了多个国家支持其保留样本，理由是对样本的研究可以进一步推动抗病毒制剂的研发和痘苗的改良，将销毁日期押后到了2002年；而后2001年美国受到了炭疽恐怖袭击事件，世卫再次决定推迟销毁日期，理由同样是为防止天花成为成为恐怖袭击的武器，必须继续研究以寻找更多对抗天花的手段。最近的延期则是俄罗斯提出的，他们认为必须保留天花病毒样本以作为新的痘苗毒种来源应对未来可能的天花重新爆发。哦对了，俄罗斯保存天花样本的实验室2019年还发生过爆炸，根据官宣，样本毫无泄露之虞。大家看，世界就是这么奇妙，痘苗病毒非牛、非马、非人的特性很奇妙，保留天花样本和销毁天花样本的理由相同，也很奇妙。

最后留给大家一个问题，用于预防天花接种的痘苗，到底是灭活疫苗呢，还是减毒活疫苗呢，还是其他种类的疫苗呢？

参考文献：

赵卫，《天花病毒研究进展》

张琰，《种痘新书》；吴谦等编撰，《幼科种痘心法要旨》

余新忠，《清代江南的种痘事业》

杜家骥，《从清宫医案看天花的防治》

刘丽，汪巨峰，李波，《天花疫苗的研究现状和进展》

闻玉梅，《从痘苗病毒天坛株看继承与创新》

Clarissa R Damaso，Revisiting Jenner’s mysteries, the role of the Beaugency

lymph in the evolutionary path of ancient smallpox vaccines

Esparza Jose，Schrick Livia，Damaso Clarissa R，Nitsche Andreas，Equination (inoculation of horsepox): An early alternative to vaccination (inoculation of cowpox) and the potential role of horsepox virus in the origin of the smallpox vaccine

以及搜索引擎中找到的各种信息