罕见病缠身，能不靠药神？_风闻

车臣少女Amina Ependieva罹患白化病、虹膜异色症

今天（3月24日），第27个“世界防治结核病日”如期而至。

结核病，是伴随人类历史最长、杀死人类最多的慢性传染病。19世纪的欧洲，有约1/7的人死于结核病。时人称之为“白色瘟疫”。

历史上死于结核病的名人，有哈佛、济慈、肖邦、契诃夫、卡夫卡、鲁迅、萧红等等。

20世纪，法国医生以卡介苗预防结核杆菌，美国生物化学家以链霉素治疗肺结核病，才从医学上把这种旧日的“不治之症”降伏住。

乌克兰裔美国生物化学家和微生物学家赛尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼发现了链霉素和其他抗生素，并将链霉素用于治疗肺结核病人，因此获得1952年诺贝尔生理学或医学奖

即便如此，2020年，全球仍有约150万人死于结核病，有超过960万人新发结核病。

和艾滋病、肝炎等其他传染病不同，由于结核分枝杆菌的特异抗原和抗体至今未被找到，结核病无法通过“一管血”就明确诊断。

但作为一种非常古老的传染病，结核病已得到医学界的广泛关注和重兵出击，普通患者寻医问药并不困难（“耐多药肺结核”患者除外）。

相比之下，那些“罕见病”患者，更需要外界的关爱和系统性支持，因为他们的治疗之路往往更为艰僻，甚至令人绝望。

2008年2月29日，一个名为EURODIS的公益组织发起组织了一场大规模活动，而之所以选择这个四年一度的罕见日子，是因为活动的主题是为如“闰年2月29日”般罕见的罕见病患者呼吁发声。

这项活动在此后受到了各国公益人士的支持，每年2月的最后一天，也被定为国际罕见病日。

2014年，一场名为“冰桶挑战”的公益活动火爆全球，以渐冻症为代表的罕见病患者开始受到各界关注。

2020年2月29日，俄罗斯克拉斯诺亚尔斯克，407人一起参加“冰桶挑战”。图源：视觉中国

罕见病的单病种发病率低、发病机制复杂。世界卫生组织将患病率在万分之6.5至千分之1的单个疾病定义为罕见病；而国际药物经济学与结果研究协会罕见病特别利益小组的报告显示，罕见病全球平均发病率约为万分之4至万分之5。

尽管标准尚无定论，但大多数人谈及罕见病时，第一印象无疑是罕见病药的“天价”。2021年初，美国药品价格跟踪网站GoodRx公布了全球10大最贵药物榜单，其中有7款是罕见病药。

定价最高的“Zolgensma”，是美国FDA批准的首个用于治疗2岁以下儿童SMA（脊髓性肌肉萎缩症）的基因疗法，一针价格高达212.5万美元。去年年底，同样是治疗SMA的诺西那生钠注射液被纳入国内医保，该药的价格，一度被传为高达70万元一针。

客观来说，罕见病药极高的技术门槛、漫长的开发和上市周期，以及相对较少的受众，都注定其单价难以下降。但不可忽视的是，面对罕见病这一人类社会需要共同面对的难题，无论是各国政府还是药企，也都为提高罕见病药物可及性，做出了有益探索和尝试。

Zolgensma药剂

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横跨16年的超长研发时间

罕见病药的高价要从40多年前说起。上世纪80年代初，风靡美国的电视剧《法医昆西》，用了整整两集的篇幅，讲述了罕见病患者及其家庭的困境。美国民众对剧中的故事感同身受，支持罕见病相关立法的来信，如雪片般飞向国会议员的案头；华盛顿街头乃至国会大厦门口，也出现了支持罕见病患者的大规模游行。

1983年4月，时任美国总统里根签署了《孤儿药法》。此后的数年间，国会还对法案进行了多次补充和修改，罕见病药的研发，自此迎来第一个高峰。

事实上，60年代开始，美国医学界发现，有越来越多罹患血友病、肌肉萎缩症等的病人，因无对症药可用而去世。美国食品药品监督管理局（FDA）与多位医疗专家曾联名呼吁解决这一困境，但并未引发足够重视。而《孤儿药法》通过后，罕见病药紧缺的问题有所改观。

《温暖渐冻心》剧照

相关统计显示，1967—1983年，经FDA审批的罕见病药只有34种。而法案通过后的那几年，共有370种药物被认定为罕见病药，49款罕见病药的上市申请获批。

全球顶尖的咨询公司波士顿咨询的研究显示，自2015年以来的5年，罕见病药市场年均增速为18%——截至2020年末，全球罕见病药的市场规模已超620亿美元，这一数字预计在2030年时将达到1940亿美元。

与极高市值不相称的，是巨头对罕见病药研发热情并不算高。一款新药上市前，需要经历基础研究、I/II/III期临床试验、申请上市、待审批等阶段。

业内人士指出，新药开发曾经有个著名的“双十定律”，即研究时间10年，研究耗费10亿美元。“医药行业有个很著名的笑话，如果有人问，为什么一粒成本5美元的药能卖到200美元？药品研发人员会回答说，因为那是第二粒，第一粒（指研发）的成本是足足10亿美元。”

新药开发曾经有个著名的“双十定律”，即研究时间10年，研究耗费10亿美元。图源：视觉中国

这一当年看起来如天文数字般的数据，如今却早已是明日黄花。研究数据显示，进入21世纪以来，获批上市的新药平均研发费用已超过25亿美元。

相对稀少的罕见病患者人数，则让罕见病新药研发难度更增。就医学层面而言，绝大多数罕见病在发病机制和诊疗方法上都不明确。罕见病患者人数较少且地域较为分散，也让患者医疗数据的采集和分析十分不易，制药商甚至很难找到足够的药品临床试验对象。

如此高的研发难度自然会让药企望而却步。全球顶尖的药物研究合同委托机构“精鼎医药”指出，一款罕见病药的基础研究平均需要6年，临床实验平均需要8年，再加上平均2年的等待审核期，总共要16年。

即便药企下了研发罕见病药的决心，过小的市场空间也让罕见病药的高成本，面临难以收回的巨大风险。一方面，较少的受众意味着药物研发成本平摊在每个病患身上更高；另一方面，过高的单价又让罕见病药难以被纳入医保，间接减少了药物可覆盖的罕见病人群，陷入恶性循环。

2022年1月21日，土耳其安卡拉，9岁男孩患有罕见病早衰症，目前已知只有4人在土耳其患有此病。图源：视觉中国

在成本收益分析、成本效果分析、成本最小化分析等传统的药物经济学评价方法中，罕见病药品并不具备优势，因此常常被医疗保险拒于门外。

北京病痛挑战公益基金会是国内最早一批关注罕见病的公益组织。据该机构政策信息研究总监郭晋川介绍，药物经济学将“每增加一个单位的效果所增加的成本”，称为“增量成本效果比（ICER）”。按照世界卫生组织的划定，当ICER值在1～3倍人均GDP范围内，是具有成本效果的——根据中国的人均GDP计算，这个数值不应该超过31.9万元。

这就意味着，年实际治疗费用超出30万元的药，现阶段很难进入医保。郭晋川表示，尽管部分罕见病药的价格偏高，但药物使用者通常较少，这样对医疗服务的总体成本影响有限。因此，在罕见病药进医保这命题上，如何尽可能平衡经济价值和社会价值，对各国医保决策者都是一个考验。

2021年9月15日，患儿Marley在英国谢菲尔德儿童医院接受Zolgensma治疗

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专利保护或被滥用

除了极高的研发难度外，罕见病药的天价也与专利保护期不无关系。

目前，针对罕见病药的专利保护方式主要有两种：一是专利保护，即保护已申请专利的罕见病药的产品工艺、配方及生产方法；另一种则指罕见病药市场独占制度。二者是平行关系。

传统专利法中，对药品专利保护的期限通常只有20年。为鼓励新药的研发，补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程中失去的时间，以美国为代表的一些国家开始尝试建立药品专利期延长制度。

考虑到部分罕见病药可能存在治疗有效但尚未获得专利的情况，美国还为这类药物开了绿灯，设立了市场独占制。以美国为例，无论一项药物是否获得专利或是否已过专利保护期，只要其获得“孤儿药”地位，就能获得7年的市场独占期。

另外，《孤儿药法》还规定了相关配套措施以促进药物研发，其中包括最高达50%的罕见病药研发经费抵税、州政府及私人保险经费支持、药品快速审批流程，以及规模相对较小的临床试验等。

多层次的专利保护措施，本意是为研发难度较大、受众人数较少的罕见病药建立起更完善的制度护航体系。但这一系列政策在执行的过程中，却难免出现偏差。繁杂的专利保护不可避免地带来了市场垄断，进而导致药价虚高。

《我不是药神》剧照

知识生态国际组织KEI负责人JamesLove认为，罕见病药受众群体数量太少，一款罕见病药上市后，基本就是市场独占了，专门为其设定市场独占，反而容易让药品研发企业利用政策漏洞赚钱。

约80%罕见病是基因遗传疾病，只有不到20%与肿瘤相关。但业内人士称，肿瘤相关药一般是不少药企开发罕见病药的首选：一方面是肿瘤患者相对较多，另一方面也在于，一款肿瘤相关药物若能被认定为罕见病药，不仅能让药企获得极高的利润，还能阻碍其竞争对手对该领域的进一步投资，而这已经违背了设立专利保护及市场独占机制的初衷。

此外，欧美等国的罕见病药法案也被认为预设不当。比利时鲁汶大学教授StevenSimoens认为，决定罕见病药的价格的因素，在很长一段时间里完全取决于罕见病患者人数多少，而并未考虑到服用药品次数、疗程期长短等其他影响“孤儿药”利润的因素。

伦敦政治经济学院的副教授Panos Kanavos呼吁，对罕见病药的盈利问题进行定期科学评估，根据实际情况调整市场独占期长短。为此，欧盟在2008年通过了《孤儿药垄断期评价指南》，决定对罕见病药的市场独占权实施评估机制，在市场独占的第六年，对罕见病药进行销售额评估，若认定已能盈利，将缩短该药物的市场独占期。

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降药价还需多方协力

从目前的情况来看，罕见病药的降价还有很长的路要走。

首先不得不提的是仿制药。前些年，电影《我不是药神》的热播让不少观众注意到了价格低廉的印度仿制药。郭晋川表示，对于血友病等部分罕见病而言，仿制药可大大降低药价，这对患者而言是有实际意义的，但这对于庞大的罕见病药数量而言，无异于杯水车薪。

当地时间2016年1月28日，印度新德里，销售仿制药的药店。图源：视觉中国

因此，各国市场间的协同显得尤为重要。郭晋川认为，长久以来，因罕见病药未被纳入医保、国内人均GDP低于1万美元等原因，罕见病创新药在欧美上市若干年后，才考虑中国市场。

近年来，国内针对罕见病药制定的多项利好政策，向国际药品市场传递了积极信号。不少国际药企会在向美国FDA或欧盟EMA提交申请不久后，在中国也提交上市申请，客观上提高了药企研发罕见病药的意愿，也显示国际药企对中国市场的信心。

除了政策外，商业手段也是助力罕见病药走出天价怪圈的重要方式。郭晋川表示，现今不少普惠型商业补充健康保险有关于罕见病保障的条款，除了常规支付外，还创新了供给方和支付方协商“按疗效付费”的方式，相当于在医保和药品供给方之间进行对赌协议，当疗效得到确认后，医保及患者才开始付费。

当然，罕见病药的高价只是罕见病患者所面临的众多难题中的一个。想要切实解决罕见病患者的困难，还需要更多方面更持续的关注，而非仅仅将高药价及“冰桶挑战”等视为谈资。

作者 | 非田

责任编辑 | 吴阳煜 [email protected]

美编 | 刘阳

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