显像技术揭示了新冠患者的的脑部变化【译】_风闻

译者的话：熟悉我的选材的读者应该知道，我虽然也会做一些面向大众的科普，但是大部分时候的目标受众还是具备一定专业科学知识的人，特别是关心科研的人，因为在我看来，面向大学以上人员的科普在国内还是个零。这篇文章也是如此。本文对于一般公众而言，可能重点在于它包含的新冠后遗症信息，你只要看到图片的那个段落就行了；但对于科研人员而言，我们更应该学习的是这些人做科研的方法。文中所述的主要研究在控制变量实验方面堪称楷模，如果仔细去学习，多少应该能给国内的研究者带来一些启示。【】内为译者注

影像学资料显示，病人在感染SARS-CoV-2病毒前后脑部发生了重大变化。这项研究为长期性神经影像学所需达到的标准设立了一个范例。

作者：Randy L. Gollub

从味觉、嗅觉的缺失到头痛、记忆衰退……多种精神医学的症状都被归咎于SARS-CoV-2引发的感染[1,2]。准确了解感染造成的人脑变化将有助于我们理解这些令人困扰的问题的成因。大规模的脑影像研究可以对其中的一些细微变化进行定量分析，但这些研究的实施还面临着一个重大挑战。在出版于《自然》的文章中，Douaud及其同事对785个人脑扫描影像的描述，标志着我们向着化解这个挑战迈出了第一步[3]。

英国的Biobank (www.ukbiobank.ac.uk)是一个大型的生物医学数据库及重要的科研资源，它收集并分享了约50万人的基因及健康信息的。在其中，有10万名参与者已经或将要进行核磁共振成像(MRI)[4]。2020年，Bionank启动了一项COVID-19重复成像的研究 (see go.nature.com/3gvj6qe)。该项研究中，在大流行爆发前曾经参与过医学成像的人们会再次接受一次完全相同的扫描成像检查。

Biobank现已经公布了从785个“新冠前后”扫描对比中所获得的数据。这些人的年龄在51岁到81岁之间，其中401人在第二次扫描前检出呈新冠阳性，384个未检出阳性。每个病人感染的毒株不明，但所有成像检查都是在奥米克荣变异株出现之前进行的。Douaud及其同事分析了这些数据，对比了大流行前后的扫描影像，以区分基础病导致的【脑】变化和新冠感染导致的【脑】变化。

因为病毒对人脑的影响很可能十分细微，只能被现代的成像技术所捕捉。所以，英国Biobank的这些源于持续不断地收集、认真细致地修正、并具有很高质量的大脑核磁共振影像就显得十分珍贵了[4,5]。一方面，所有的Biobank影像中心都装备着完全相同的核磁共振仪器，并采用着完全相同的脑部扫描成像方法[4]【译者：不要小看这点，能在举国范围内保持这两点一致，在科研中简直是伟大的奇迹】。另一方面，Douaud及其同事还使用了一组来自于大流行前的Biobank长期脑部扫描项目的独立研究数据作为质量参考[6]。与血糖检测这类已经成熟的医疗检测不同，对复杂的脑部图像的捕捉和分析还没有建立起相关的行业标准，所以有一个这样的高质量的数据集作为标准对于研究者们很重要。

英国Biobank的成像环节包括了6种MRI扫描，每一种都能揭示出关于人脑结构和功能的不同特性[5]。这些【脑图中的】关键特性被称为图源表型(IDP)，并可以通过一套自动化处理流程进行提取[5]。每个IDP都传达着不同的信息，例如人脑特定部位的体积或微观结构、某对脑部区域之间的神经连接强度等。每人的每次扫描都会生成超过2000张IDP。此外，因为嗅觉和味觉常常因COVID-19而受损，Douaud等人还建立了一个IDP的专项集合用以验证人脑中有关这些感觉的部分是否被改变。他们利用了从之前的一个Biobank图像研究中所得到的计算机模型[7]来辅助区分两次扫描之间的脑结构和功能的变化到底是由COVID-19感染所导致的，还是由年龄引发的。

付出巨大的努力后，他们最终揭示出那些SARS-CoV-2测试呈阳性的人（病例组）和那些阴性的人（对照组）【的脑部】之间存在显著差异。例如，与对照组相比，病例组的脑皮层在厚度和组织对比度方面均呈现下降（图1），而这些变化大多意味着脑部健康状况恶化。同时，也有迹象表明病例组中与味觉和嗅觉系统相关的区域中组织损伤增加。而与主嗅觉通路【译注：由味觉上皮层和味蕾两部分组成】相关的部分则没有发现组间差异——不过这也就在意料之中：这些区域因为存在“空气-组织”界面而会产生大量成像干扰，所以向来以难以被MRI检测著称。全脑分析确认了这些观测结果并显示在【病例组的】脑的其它区域也存在弥散性供血不足【译注：一种会永久减少脑容量的渐进式病变】。

图 1 | 大脑皮层某区域在COVID-19后的厚度下降**.** 【蓝色为对照组，红色为病例组，更详细的注释请看原文】(图片出自Fig. 1 of ref. 3.)

因为大部分病例组的人只出现了轻微到中等程度的COVID-19症状，所以Douaud及其同事的这一发现事实上十分惊人。就算在作者们从他们的分析结果中排除掉少量需要住院的病例后，这些结果仍然成立。为了明确这种症状是由新冠引发的，这些研究者们还将他们的数据与另一组来自非新冠肺炎的重复成像研究的标准数据进行了对比，结果发现在【非新冠肺炎的】图像对比中并没有类似的现象。

这类研究的最大挑战之一是如何实现病例组与对照组人群的合适匹配【译者：其实就是控制变量，详细方法请继续看下文】。由于“病例-对照”的错配可能会导致假阳性的结果——也就是在变化实际上是由其它共变量导致时，却错误地将变化的归因于【新冠】感染。例如，在COVID-19病例组中，【脑部的】变化是由某些环境因素引起的，或者两组人的大脑本来就存在普遍性的不同。更复杂的是，不但COVID-19的病例组中可能存在假阳性，而且对照组中也可能存在无症状感染的假阴性。两者接可能导致参与研究的人们被错误分组。然而，这种错误分组应该让结果之间的差异变得更小，而非更大。

对于这个问题，Douaud等人进行了直接回应。在参与者加入研究之初，作者们就有意地使对新冠检测呈阳性和阴性的人中在性别、种族、出生日期、初次脑成像的时间和地点上相匹配。研究者们随后排除了所有数据不完整的参与者资料，并再次根据这些标准对最终的人群组分【译注：可以理解为影响群体属性的各个已知变量】进行了评估。同时，他们还评估了这些人在两次扫描的间隔、经济社会地位和在新冠爆发前的血压、体重指数、酒精摄入等健康状况指标是否存在组间差异。

非图像性的特征数据——例如那些精神医学疾病的指征——可以被用作干扰变量分析【译注：即confounder analysis，一种统计学上排除错误归因的方法】。这些研究人员通过使用额外的Biobank非图像性的特征数据，说明了无论使用单项分析还是集群分析，病例组和对照组之间都不存在其它任何可以用来解释这些脑部变化的因素。作者们还仔细说明了，没有任何【在研究前】已存在的图源表型差异可以解释他们的发现。但是，尚没有方法可以排除发现的这些差异是由其它某些未曾考虑到的组间差异所引起的【这种可能】。

要想从这个珍贵的数据集中提取出全部的有价值信息，还有许多工作亟待完成。因此，COVID-19重复成像研究依然在进行时，尚有2000多个扫描图等待发布。人们希望届时能拥有关于每个参与者的急性和慢性COVID-19症状的具体信息，这将会帮助研究者们开始搞清楚大脑变化究竟是如何与具体的COVID-19症状相关连的。尽管还有这些不足，英国Biobank的数据分享和Douaud及其同事所公开发布的分析代码（https://www.fmrib.ox.ac.uk/ukbiobank/covid/）就像一份公开的邀请函一样，召唤着四面八方的人们一同来理解COVID-19所引发的精神医学症状背后的机理，以及我们要如何防止这些症状并从中康复。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/d41586-022-00503-x

参考文献

1.     COVID-19 Mental Disorders Collaborators. Lancet 398, 1700–1712 (2021).

2.     Misra, S. et al. Neurology 97, e2269–e2281 (2021).

3.     Douaud, G. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5 (2022).

4.     Littlejohns, T. J. et al. Nature Commun. 11, 2624 (2020).

5.     Miller, K. et al. Nature Neurosci. 19, 1523–1536 (2016).

6.     Alfaro-Almagro, F. et al. NeuroImage 166, 400–424 (2018).

7.     Alfaro-Almagro, F. et al. NeuroImage 224, 117002 (2021).