美国第一次Biotech泡沫启示录_风闻
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-03-18 11:10
对部分美国投资者来说，1993年2月22日注定是不堪回首的一天。
当很多美国白领驱车来到单位开始一天的工作时，却并不知道他们中很多人的财富可能将在两年内消失殆尽，一场关于创新药的风暴正式从此刻刮起。
上午9时，风头正劲的Biotech公司Synergen突然宣布，用于治疗败血性休克的新药Antril未能通过III期临床试验，Antril组的效果并没有比对照组好太多。消息公布后，Synergen股价瞬间暴跌68%，而就在一天前它还被看做是人类攻克败血症的“希望”。
败血症是一种由致病菌侵入血液循环的感染性疾病，有着十分严重的后果，因此很多Biotech公司将其看做是业务突破方向。在Synergen失败之前，Centocor、Chiron、Cortech、Immunex以及Xoma等五家Biotech公司就曾先后放弃了针对败血症的研发管线。
就当人们以为这仅仅是Biotech公司在败血症面前的又一次失败时，却没有想到Synergen的暴跌终结了美股Biotech公司的“黄金十年”（1983-1993年）。
这是一场由“信任丧失”而产生的价值毁灭。
“黄金十年”中，投资者曾给予Biotech公司无限的信任，只要公司能够给出一个“自圆其说”的美好前景，那么市场都愿意赋予很高的估值。但随着一个个梦境的破灭，市场开始纠正此前过度乐观的“错误”。
1995年的时候，很多华尔街的分析师在报告中悲观的估计：58%的 Biotech公司剩余资金不足以支撑他们运营两年，Biotech公司将迎毁灭性打击，一半以上的公司活不到2000年。
伴随着市场情绪的衰落，美股Biotech公司也迎来了它们的“至暗时刻”。
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基因泰克引领Biotech时代
华尔街分析师们的担忧很有道理，因为Biotech实则是一个仅仅萌芽不到20年的新赛道。对于见惯了资本市场大起大落的分析师们，Biotech很可能就是下一颗陨落的流星。
Biotech一词最早还要追溯到1976年基因泰克的成立，它是全球第一家专注于生物技术的企业。从无到有的开创一个行业，这其中的难度可想而知。
基因泰克的诞生，源于一次科学与资本的碰撞。
1973年，美国科学家伯耶与科恩共同宣布，经人工切割的葡萄球菌的质粒转移到大肠杆菌后仍具有复制能力，由此宣告了基因工程的诞生。
以后来者视角，基因工程绝对是人类最伟大的发明之一，但在当时这种技术过于前沿，面临产能、政策以及安全性等诸多实际问题。
即使伯耶很看好基因工程的前景，但无奈科学家不擅长资本运作，因此他只能将基因工程的宏伟蓝图默默刻在心中。
两年后的1975年，伯耶接到了一个名叫斯万森的陌生年轻人的电话，他希望当面向伯耶当面请教基因工程商业前景的问题，这恰好扣中伯耶的心弦，因此这一场原本只有10分钟的见面，足足聊了3个小时。
在一个灯光昏暗的酒吧中，伯耶向斯万森详细的介绍了自己心中基因工程的宏伟蓝图，而斯万森也告诉了伯耶如何将这一切实现，两人相见恨晚。
一拍即合之下，人类历史上第一家Biotech公司就这样诞生了。
依靠基因工程生产人胰岛素的故事，斯万森很轻松的就帮助基因泰克拿到了第一笔20万美元的投资。
在当时的欧洲，胰岛素是需求量很大的产品，但主要都是从猪和牛身上提取，偶尔会有人产生过敏反应，基因泰克生产的人胰岛素很好的避免了这个问题。
然而，虽然基因泰克推出了颠覆性的产品，但无奈于除研发，公司没有任何的药品商业化经验，如何将这一构想用于实践成为困扰公司最大的问题。
在最初的商业构想中，伯耶与斯万森便设想可以将技术授权给财力雄厚的制药企业，转嫁高昂的制药成本，包括药品研发、临床试验、政府审查及政府许可等，最终让药品成功上市销售。
但在先后接触了医药巨头诺和诺德和赫斯特后，基因泰克都吃了闭门羹。幸运的是，礼来看中了基因泰克的人胰岛素，并火速与其签约，帮助基因泰克完成了产品商业化的路径。
不仅是基因泰克，还有无数像伯耶那样抱有商业梦的科学家找到了方向，一时间Biotech成为美国最火热的创业项目。
1984年初，美国Biotech药企的数量就增加至200家左右，而到了1995年，这一数字则增长至1300家，世界医药市场正式迎来“Biotech时代”。
1980年10月基因泰克上市，至1983年9月的近三年时间中，美国共有15家Biotech公司上市，融资合计4.2亿美元。
而仅1991年，美国Biotech公司上市的数量就达到121家，合计融资38亿美元，1992年更是进一步的增长至151家和44亿美元。
国内过去几年创新药的蓬勃发展，与之何其相似。
11年前，埃克替尼成功上市，为中国创新药首度破冰；7年前，中国药政改革开启新纪元，创新药迎来春天。
4年前，港交所改革上市规则，允许未有收入、未有利润的生物科技公司上市，开启创新药的黄金时代。
2018年8月，歌礼制药登陆港股，成为18A第一股。此后的三年中，分别有9家、14家、20家公司登陆港股市场，如果加上科创板的公司，数量更多。
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Hatch-Waxman法案助推热潮
如果说基因泰克成功开启了“Biotech时代”，那么真正将Biotech公司推向巅峰的则是FDA连续推出的两项法案。
1983年-1984年，FDA分别颁布《罕见病药品法案》和《药品价格竞争与专利期补偿法案》（《Hatch—Waxman》）。这两条法案主要内容是为积极创新的药企提供税务优惠和专利保护，以鼓励药企们将研发的重点聚焦于创新药市场。
《Hatch—Waxman》推出之前，FDA的政策是更有利于仿制药企业的。
根据90年代的统计数据，一款新药的平台临床前研究周期为6.1年，平均临床研究周期为6.3年，在FDA进行新药申请的平均审批时间为1.8年，加起来约在14年左右，而发明专利的保护期一般从申请日起20年。
这就导致一款创新药在上市不久后，就可能面临专利到期的尴尬，将迎来仿制药的全面冲击，严重打击了药企对于创新的投入积极性。
创新药与仿制药的矛盾在1983年达到顶峰。罗氏公司是盐酸氟西泮的原研厂家，该专利在1984年3月17日到期，然而在专利到期之前的一年，Bolar制药公司就偷偷从加拿大进口了这种药物，并在同年申请开展生物等效性试验。
这一举动激怒了罗氏公司，于1983年7月28日将Bolar公司告上法庭。最终，法院裁决Bolar公司侵犯了罗氏公司的利益，并促使FDA在1984年推出了更倾向于创新药企的《Hatch—Waxman》法案。
《Hatch—Waxman》法案最主要的内容，就是给予创新药企专利期补偿时间，这一时间相当于临床研究时间的一半再加上FDA新药审批的时间。但这个专利期补偿时间不能超过5年，药品批复后的最长专利保护时间不得超过14年。
例如一款新药，临床前研究时间是5年，临床研究时间是8年，FDA新药审批时间为2年，那么合计药品研发时间为15年。根据之前20年的期限，这款新药的专利保护期则只有5年。
但在《Hatch—Waxman》法案推出后，将会给这款新药8年临床研究时间一半，再加上2年FDA新药审批时间，合计6年的补偿。但由于6年超出了5年的专利期补偿上限，因此这款新药最终的专利期由5年延长至10年。
除了对于创新药的鼓励，FDA还在1989年被曝出严重的贪腐事件，由于众多药企争夺首仿药资格，因此不少药企对FDA进行贿赂。最终有42名相关人员被罚，10家仿制药企业受到牵连。
经此一役，公众对于仿制药的安全性和有效性的质疑甚嚣尘上，投资者对于仿制药的信心降至冰点。在当时的民意调查中，很多百姓甚至表示将不会考虑使用仿制药。
FDA鼓励创新的做法与当时刚刚崛起专注于创新的Biotech公司的诉求不谋而合，因此没有仿制药包袱的Biotech公司自然而然成为了资本宠儿。
在FDA的助力下，美国Biotech企业迎来了他们的“黄金十年”。
《Hatch—Waxman》法案加持下，一时间Biotech公司如雨后春笋般大批出现。据安永会计师事务所在1995年的统计，美国1300家Biotech公司中，有超过千家是在《Hatch—Waxman》法案推出后成立的，而这个行业的平均员工年龄也只有33岁。
在最疯狂的1992年，Biotech公司股价一年大涨超过250%，像CENTOCOR和SYNERGEN这样的老牌公司更是红得发紫。
政策对于行业及公司的影响，无疑是巨大的。不止美国，国内更是如此。
2019年，中国医药产业在药监局的鼓励下，加速了对创新药审批的速度，简化了流程，为创新药的爆发创造了良好的环境。一时间，从CXO，到创新药，再到基因检测，无不成为资本追逐的风口。
毫无疑问，即使是生物技术最尖端的美国，也不可能同时培育出数百家优秀的Biotech公司，这其中势必有公司被高估了。
我们目前的技术远没有美国发达，但却诞生出很多估值不低的公司，甚至部分企业License in后，估值比这款产品的原药厂家还要高。显然，泡沫正在加速酝酿，而政策的鼓励加速了泡沫的形成。
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繁华落去，归于平静
当市场的预期大幅超越公司的本身价值，泡沫就这样出现了。
纵观FDA整体的政策轨迹，其实它是创新药与仿制药同时支持的。之所以支持创新药，是因为没有创新就没有进步；而支持仿制药则是全方位降低药物的售价，推动整个国家医药产业的良性发展。
因此，90年代初FDA过于鼓励创新而打击仿制药的做法，无疑是特殊时间节点下的意外之举，显然这种状态是不可持续的，这也是为何市场对于创新药的预期在1992年达到顶峰的原因。
对于创新药企而言，“故事”固然重要，但最重要的则是将这个“故事”变为现实。
正如前文所述，一款新药在90年代的研发周期在14年左右，而其中临床前+临床阶段的时间在十二年左右。实际上，一款药物推出十年，几乎已经能够验证它是否能够成型。
从1983年算起，至1995年正好是十二年，也就是说1993-1995年是第一批Biotech企业兑现承诺的时刻。
然而，在享受到市场的高估值后，大多数的Biotech药企却并没有兑现自己的承诺，再加上本身这些公司就没有业绩支撑，所以也就造成了预期与业绩的双杀。
以代表美股Biotech公司的BTK指数为例，从1992年底的阶段高点176点算起，至1995年中期的底部77点，不到两年的时间就跌去了56%。
在80年代，一款药品只要进入到临床 III 期试验，几乎都可以保证获得FDA的批准，因此筹集资金变得更加容易。但在Synergen等六家Biotech公司先后失败在败血症上时，临床III 期试验的案例比比皆是。
例如同样倒在败血症面前的Cortech公司，在临床失败之前，专家依然认为其通过有90%以上的概率通过III期临床试验。这导致预期成为一种不可信的东西。
另一个摧毁投资者信仰的则是药品在适用症上的差异。
安进和Immunex都开发了促白细胞生长的药物，但由于Immunex公司的Leukine仅申请了在骨髓移植中使用，而安进的Neupogen则被批准在更广泛的化疗中使用。因此在1993年财报的时候，安进Neupogen的销售额高达2.9亿美元，而 Leukine却仅为2290万美元。
那一段悲惨的时间中，“闪崩”成了美国Biotech公司的常态，那些曾经被市场强烈看好的管线，只要临床数据欠佳，立刻就会引发投资者的抛售。1993年、1994年，两年中股价一夜腰斩的Biotech公司就不下十家。
回看1993年-1995年美国Biotech公司的“大崩盘”，对如今的生物制药企业由两大启示：其一，投资者对于临床中的管理应该更加理性；其二，适用症的大小可能直接决定一个产品的天花板。
对于大多数的Biotech公司来说，那是一场灾难，但对于拥有核心竞争力的公司而言，这实则是大浪淘沙的必然过程。我们的医药公司不同样如此吗？
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真金不怕火炼
以穿越者的视角看，事情的发展并未如这些分析师所料。熬过1995年的寒冬后，美国Biotech公司又在二十一世纪达到了新的高度。
复盘从这场“大逃杀”中突围的“吃鸡选手”，实则有许多东西值得如今的中国医药企业借鉴。总结起来主要有两条条路径：充分融资、打造爆款。
第一条路径，通过股权融资，获得充足的资金来持续孵化项目。
基因泰克的发现就是最好的案例。虽然基因泰克已经商业化研制出人胰岛素、生长激素等产品，但对于治疗中风的新药Activase投入过多，使得公司无力承担后续管线的研发。
迫于资金压力，基因泰克在1990年以60%股份为筹码，从罗氏那里获得了21亿美元。正是由于这次大手笔的融资，才让基因泰克成功穿越1992-1995年的创新药“死亡谷”。
1993年-2000年，基因泰克先后推出了Nutropin、Pulmozyme、Rituxan、Herceptin和TNKase五款产品，适应症跨越肾功能不全、类风湿性关节炎、乳腺癌等众多疾病。
依附于大药企的方式，虽然让基因泰克失去了发展的主动权，但其依然在2008年创造780亿美元的“市值神话”。在估值高位时，罗氏以437亿美元收购了基因泰克的剩余股权。成为了罗氏集团的全资子公司，基因泰克也算是功成身退。
第二条路径，拓展合作，寻求打造爆款的可能。
不同于基因泰克依附于大药企的做法，安进选择的则是更加独立自主的道路，通过创立合资企业的方式，跨越资金和渠道上的不足。
安进的开局并不算顺利，在研制第一款产品促红细胞生长素（EPO）时，公司就遇到了资金问题。为了最大限度的降低风险，安进选择联合成立合资企业来分散风险。
1984年，安进与麒麟啤酒株式会社共同投资1200万美元建立合资企业，在欧美和日本等地销售促红细胞生长素（Epogen）；此后又与强生合作，授出Epogen产品在欧洲的权益和美国市场的部分权益。
这款耕耘多年的产品最终在1989年6月获批，并在当年就给安进带来了260万美元的收入。更让市场想不到的是，在上市后的第二年，Epogen产品的销售就突破了1.4亿美元。
第二款产品促白细胞因子（Neupogen），安进依然将日本和中国的销售权授予麒麟啤酒，而后又在1988年将Neupogen大多数国家的销售权许可给罗氏公司。
这两款产品成功为安进贡献了稳定的现金流。1992年，安进就成为首家销售额突破十亿美元的Biotech公司。
在Biotech公司的低谷中，安进不仅没有受到影响，反而逆势扩张。先是1994年获批Neupogen用于骨髓移植，同年又逆势收购研发败血症失败的Synergen公司。
依靠Epogen和Neupogen两大爆款产品，安进业绩爆发式增长，1999年其营收就达到34亿美元，净利润11亿美元。
从基因泰克和安进这两个案例中，我们可以清晰的发现资金以及爆款对于Biotech公司的重要性。复盘绝大多数的成功药企，它们的崛起之路都要追溯到1-2款爆款产品。
目前，中国创新药也被投资者“抛弃”，造成了估值的全面下降。鼓励创新之下，专注创新药的企业成为资本布局方向，但除了专注研发，显然有很多企业在浑水摸鱼。估值下降并非行业的末日，拥有优秀管线布局的企业依然会在经历低谷后重新崛起。
归根到底，在Biotech公司遭受市场质疑时，最直接的方法就是用产品来证明自己。这不仅需要超强的科研实力，前瞻性的大格局视野，同时也需要具备充足的资金储备，来建立起一条阶梯式的产品管线。
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历史带来的启示
经过1992年-1995年的验证后，一批像基因泰克、安进这样具备产品核心竞争力的公司，凭借过硬的研发实力，以及前瞻性的战略规划，成功在21世纪迎来了真正的巅峰，美国医药市场也在2000年之后迎来了新一波的牛市。
如果说Biotech公司的“黄金十年”是由FDA注重创新而引发的“政策”行情，那么2000年之后则是完全由成功Biotech产品带来“价值回归”。
随后的时间中，单抗、双抗、ADC、CAR-T等技术逐渐走向舞台，让市场知道此前的“故事”并非泡影，基因工程技术如今已经真真切切成为人们攻克疑难杂症的核心技术。市场也开始重新寻找那些优质的Biotech公司。
当然，后续Biotech行业又发生了很多周期性的波动，这些就留待后续有机会再跟大家探讨。仅以当下而言，中国创新药很可能已经进入了“黎明前的黑暗”，经历短期的蛰伏后，定会有优秀的企业重新崛起。
以史为鉴，对于更看重创新的Biotech行业来说，估值回落并非坏事，它能够让市场重回理性，避免劣币驱逐良币的情况。真正有实力的公司，往往会穿越迷雾最终成长为行业巨头。