JAK抑制剂，天使还是魔鬼？_风闻
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-03-08 11:37
在罗马神话中，雅努斯（英文名“Janus”）被称为起源神，拥有一前一后两张面孔，即执掌着入口与开始，也掌握着出口与结束，雅努斯象征着这个世界上矛盾的万事万物。
如今的医药界，也有一个“Janus”，JAK激酶的全称正是Janus Kinase。
JAK激酶是一个十分重要的靶点，它是整个JAK-STAT信号通路的核心，而JAK-STAT信号通路正是目前为数不多的已被证明的免疫调节通路之一，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
如肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病、血液系统疾病等在内的很多疾病，都被证明需要经过JAK-STAT信号通路的传输。因此从理论上看，人类只要利用JAK抑制剂阻止细胞因子的表达，就能攻克那些困扰已久的疾病。
基于如此庞大的适用症范围，JAK成为全球最火热的靶点之一，辉瑞、礼来、诺华、艾伯维、吉利德等大型药企都参与其中。截至目前，全球已有8款药物成功获批上市，还有数十款新药仍在临床研发中。
辉瑞推出的托法替尼是全球第二款JAK抑制剂，同时也是全球第一款针对类风湿性关节炎（简称RA）的JAK抑制剂。托法替尼已经在欧洲获批四个适用症，并在全球50个国家上市，2020年销售额突破24亿美元，主导着JAK市场。
但就是JAK激酶这样一个看似已经十分成熟的靶点，却存在着安全隐患，甚至被美国FDA使用新的安全警告和限制标签。
雅努斯象征着对立，而JAK激酶也如“Janus”般展现出矛盾的存在。尽管JAK抑制剂在全球都正如火如荼地研发，但其潜在危险也在渐渐暴露。未来如何解决JAK抑制剂的安全性问题，将成为药企们努力解决的问题。
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FDA的镰刀
三个月前，FDA对艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的托法替尼、礼来的巴瑞替尼，这三款适用症包含RA的JAK抑制剂增加了“黑框警告”。
这些警告，不仅要求它们仅用于不能耐受或对TNF抑制剂反应不佳的患者，甚至还提醒着患者，在治疗某些炎症疾病时，JAK抑制剂可能会增加心脏、癌症、血栓和死亡的风险。
究竟为何曾经的“神药”如今让人谈之色变？一切还要追溯到辉瑞发布的一项上市后安全性研究的结果。
2021年1月27日，辉瑞发布托法替尼针对RA的上市后安全性研究ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的共同主要终点结果，分析显示，预先指定的非劣效性标准没有得到满足。
TNF抑制剂为初代免疫抑制剂，也是目前针对RA主流的免疫抑制剂，JAK抑制剂一度被认为是TNF抑制剂的最佳替代者。为此，辉瑞做了与TNF头对头的研究，评估托法替尼与TNF抑制剂在RA患者中的安全性。研究的共同主要终点是在主要不良心血管事件和恶性肿瘤方面，托法替尼与TNF抑制剂相比的非劣效性。
具体来看，托法替布组心血管不良事件发生率达3.37%，TNF组为2.55%；JAK组肿瘤发生率为4.19%，TNF组为2.89%。也就是说，与服用TNF抑制剂的患者相比，服用托法替布的患者发生血栓、肿瘤等不良事件的风险增加。
由此，JAK抑制剂替代TNF抑制剂的想法也几乎成为泡影。
实际上，尽管托法替尼为患者带来新的治疗选择，但由于不良反应，其安全性问题也一直被诟病。
而这份安全性研究，又一次引发了新一轮公众及FDA对JAK抑制剂的安全性质疑，甚至引发了蝴蝶效应，FDA对JAK抑制剂的审批变得格外严格。
去年3月，艾伯维的乌帕替尼拟将适用症扩展至活动性银屑病关节炎，但补充新药申请(简称sNDA)的审查期限被延长三个月；4月，乌帕替尼关于特应性皮炎适应症（简称AD）的sNDA被推迟至3季度。
同样在4月，托法替尼的活动性强直性脊柱炎适用症sNDA以及另一款治疗中度至重度AD的新药abrocitinib的NDA也都被推迟三个月；礼来巴瑞替尼的AD适用症的sNDA也被推迟至3季度。
影响并不仅仅停留在JAK抑制剂新药审批的表面，更深层次，FDA还正在推后JAK抑制剂在治疗中的顺位，只批准某些存在使用限制或已经失败不适用TNF抑制剂的患者使用。
在FDA强硬的态度下，JAK抑制剂正遭遇诞生以来最大的危机，甚至美国很多风湿病学家对于JAK抑制剂的态度也变得更加谨慎，直至等待JAK抑制剂更多的安全数据。
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重磅炸弹的安全困扰
作为人类重要的信号通路之一，JAK-STAT通路实则也是人体正常信号介导的关键。
截至目前，JAK家族一共发现了四个成员：
JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；
JAK2：主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；
JAK3：主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；
TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。
JAK家族的成员相互结合形成二聚后，在特定细胞因子与跨膜受体结合后被激活，从而实现信号转导。
例如，JAK1 / JAK2信号传导参与T细胞分化，淋巴细胞效应子功能和巨噬细胞活化；JAK2 / JAK2信号传导参与髓样和淋巴样分化，T细胞的增殖和存活，淋巴细胞效应功能，造血作用，生长和合成代谢；JAK2 / TYK2信号传导干预T细胞分化和淋巴细胞效应子功能等。
比如，JAK2的错误抑制可能会导致血小板减少和贫血，JAK3错误抑制可能导致T细胞和B细胞缺乏活性，从而引发免疫缺陷及感染。
也就是说，由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，全面抑制JAK家族会带来多种副作用。这也是包括托法替尼、巴瑞替尼在内的第一代JAK抑制剂最大的安全隐患。
比如，根据托法替尼的临床研究发现，其对几乎所有JAK亚型都有活性，没有选择性。这也是为什么尽管托法替尼对炎症有较为积极的功效，但小概率的不良反应也是无法避免的，比如心血管疾病、肿瘤和肝损伤等等。
不过，对于JAK抑制剂的安全问题，辉瑞CEO Albert Bourla曾在JP摩根大会上表示：“我认为，JAK抑制剂带来的好处显然会超过任何潜在的风险。”
Albert Bourla之所以有这样的底气，除了给自家公司的产品打气，更重要的是业界已经找到了降低JAK抑制剂副作用的方法。
不同的疾病由不同的JAK-STAT通路传导，因此只要更加精确地找到促成疾病发生的通路，并加以针对性的抑制，就能将负面效果降至最低。
2019年，赛诺菲和新基联合推出了具有高选择性的菲卓替尼，其能够更加高效的选择JAK2，减弱对于其他位点的抑制，从而降低副作用风险。据相关试验数据，菲卓替尼作用于JAK2的选择性比JAK1和JAK3高35倍和334倍。
这种具有高度选择性的JAK抑制剂被称为第二代产品，目前已成为JAK抑制剂迭代的方向，尤其是针对于TYK2的选择性JAK抑制剂，有望凭借较低的副作用，成为未来JAK抑制剂的主流方向。
然而，尽管理论上第二代抑制剂能够进一步降低JAK抑制剂的风险，但在没有临床数据正式披露前，FDA无疑很难改变对于JAK抑制剂的担忧态度。
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机会与风险同在
全球各大药企对JAK抑制剂的追逐，展现了其作为创新性疗法的巨大的潜力。
尽管在RA适用症上，JAK抑制剂遭遇“滑铁卢”，但这并不意味着在其他适用症上JAK抑制剂的战斗力也不行。《柳叶刀》杂志曾发文表示，JAK抑制剂乌帕替尼在AD适用症上具有显著改善的临床意义。
在去年8月与AD治疗“金标准”的度普利尤单抗（dupilumab ）的“头对头”比较中，乌帕替尼取得了更优的效果。有27.9%的患者在接受乌帕替尼治疗16周以后，病症几乎完全消除，明显优于dupilumab 组的7.6%。
据《JAMA Dermatology》杂志披露，从一开始乌帕替尼就显示出明显更优的效果。治疗1周后乌帕替尼治疗组的患者瘙痒程度降低31.4%，而dupilumab组降低8.8%；治疗4周后，乌帕替尼治疗组的患者瘙痒程度降低59.5%，而dupilumab组降低31.7%；维持治疗16周后，乌帕替尼治疗组的患者瘙痒程度降低66.9%，而dupilumab组降低49%。
总体而言，在中度至中度AD成人患者治疗方面，乌帕替尼展现出比dupilumab更佳的疗效。
基于此，去年8月、今年1月份，乌帕替尼分别被EMA和FDA批准用于治疗成年和青少年中度至重度的特应性皮炎；今年2月24日，我国药监局也批准乌帕替尼上市，适用于系统性治疗的成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者。
如此来看，即使JAK抑制剂在RA存在较高副作用的情况，但在其他适用症上，依然有着很大的市场前景。AD之外，乌帕替尼治疗溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、克罗恩病、巨细胞动脉炎（GCA）的III期临床研究正在进行中。瑞银集团分析师此前预测，乌帕替尼的销售峰值将达到110亿美元。
这也是为什么，尽管JAK抑制剂安全性问题尚未完全解决，但各大药企依然对其倍加青睐。
截至目前，全球已经有8款JAK抑制剂获批，其中艾伯维的乌帕替尼、赛诺菲/新基的菲卓替尼以及辉瑞阿布昔替尼都是选择性更高的第二代JAK抑制剂产品。
目前，泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药子公司瑞石生物研发的SHR0302、信达生物与Incyte联合开发的itacitinib，几乎都处于临床III期。中国自主研发的第一款JAK抑制剂有望在它们之中产生。
总的来看，虽然JAK抑制剂存在一定的副作用隐患，但同时其也拥有强大的功效以及庞大的市场。对于JAK抑制剂这样优点和缺点同样突出的产品，投资者既不应该盲目夸大疗效，也不应该过度放大风险，还是应该更加冷静客观地看待它。
