陈根：mRNA疫苗，许诺抗癌的巨大前景_风闻

文/陈根

即便是现代医学如此发达的今天，癌症作为由基因突变导致的细胞异常增殖，依然全球主要死亡原因之一，也是严重危害人类健康的重大公共卫生问题。

根据世界卫生组织的数据预计，2020年全球癌症患者约为1.35亿。亚洲约占全球新增癌症患者的48.4%，2020年中国癌症患者人群超过3200万。预防和治疗癌症，依然是当前医学界的重点和难点。在这样的背景下，mRNA疫苗技术的发展为预防和治疗癌症提供了全新的可能。

2020年，mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演关键角色，采用了mRNA技术的 Moderna的疫苗、以及BioNTech和辉瑞合作开发的疫苗有效性都达到约95%，现在，基于mRNA疫苗技术，研究人员正在尝试将mRNA疫苗作为重要的治疗工具，为癌症治疗带来更多希望。

mRNA疫苗大有可为

因新冠疫苗之故，mRNA疫苗技术迅猛发展。

实际上，在2020年之前，mRNA疫苗还只停留在实验室的阶段，灭活疫苗、病毒载体疫苗则是更为普遍的疫苗技术，**而在新冠疫情肆虐全球的情况下，****2020年，Moderna与BioNTech以史无前例的速度推动了两款新冠疫苗的研发与上市，**让上亿的人群免受新冠肺炎的重症侵害。

具体来看，mRNA，即信使RNA，作为一种中间遗传物质，在人体的肌肉、新陈代谢和神经物质传递等一切功能的行使中，都具有重要意义。相较于DNA，mRNA就像是说明书，能够指导自身细胞生产出特定的蛋白，但是mRNA的改变不会被分裂产生的新细胞继承，也不会遗传至下一代个体中。

1990年，通过直接注射，体外转录的mRNA得以在小鼠骨骼肌细胞中充分表达，这也是首次体内成功表达mRNA，从而证明了mRNA疫苗开发的可行性。

与传统疫苗不同，传统疫苗使用修改病毒，或者杀死病毒中存在的一部分蛋白质来训练人体的免疫系统，以在人体被感染之前将其杀死。而mRNA疫苗则则利用了两步表达的机理，使疫苗在不改变DNA序列的同时，为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白**，**以及更持久的抗原体内留存时间，使被激活的特异性免疫更精准，同时免疫效果得到巩固。

过去，由于对mRNA不稳定性、高先天性免疫原性和体内递送效率低下的担忧，科研界仍更多专注于DNA和蛋白质治疗方法的研究。现在，许多重大技术创新和资金投入使得mRNA疫苗逐渐成为一个有前景的疫苗平台。与亚单位疫苗、灭活病毒疫苗和减毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗****的优势逐渐显露出来。

一方面**，mRNA疫苗理论上可以满足所有遗传信息的要求，以编码和表达各种蛋白质。**mRNA疫苗可以通过修饰mRNA序列来优化疫苗开发效率，与其他类型的疫苗修饰方法相比，这是一种更方便的方法。

此外，尽管编码的抗原不同，但大多数mRNA疫苗的生产和纯化过程非常相似，因此，开发其他相似的mRNA疫苗有可能被标准化，利用体外转录也使mRNA疫苗的生产更加容易。也就是说**，mRNA疫苗更可能节省疫苗开发的时间和成本**。

另一方面**，与基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不进入细胞核的情况下更有效地表达靶蛋白，因为它们在细胞质中表达****，**因而更具安全性。DNA疫苗需要将包裹的有效成分递送通过多层屏障导致有效成分难以进入反应场所，免疫激活更难。mRNA疫苗导入的外源物质不需进入细胞核，发生外源遗传片段逆转录进入人体自身DNA的概率较小。

此外，各种修饰使mRNA更加稳定和高度可翻译，通过将mRNA构建到载体分子上，可以在细胞质中快速摄取和表达，从而实现有效体内递送。mRNA是最小的遗传载体，因此，避免了抗载体免疫反应，并且可以重复施用。并且，由于体外转录反应的高产率，mRNA疫苗还具有快速、廉价和可扩展制造的潜力。

可以说，基于mRNA的疫苗，具有传统治疗方法无可相比的优越性，以至于成为一种富有前景的免疫治疗方法。

抗癌疫苗进行时

新冠疫情下，世界首批面世的疫苗正是基于mRNA技术开发的，而这也是世界首次授权的mRNA疫苗，这为人们控制疫情、恢复常态生活注入了一剂强心针。更值得一提的是，mRNA技术除了可能终结疫情外，更大的应用潜力体现在为开发药物提供新思路、新方法，尤其是在癌症预防和治疗方面。

就癌症而言，癌症疫苗和其他免疫疗法代表了预防和治疗恶性肿瘤的有希望的新策略。癌症疫苗是利用肿瘤抗原诱导机体自身的免疫反应对肿瘤细胞进行特异性杀伤。由于机体的免疫反应具有系统性和全身性的特点，这种疗法不仅可以对术后残留的肿瘤病灶进行特异性杀伤，也能有效作用于远端转移的细胞，相比于其他治疗方法作用范围更特异且广泛。

目前**，**癌症疫苗主要有四种类型，包括基于肿瘤或免疫细胞的疫苗、基于肽的疫苗、基于病毒载体的疫苗和基于核酸的疫苗。其中，基于肿瘤细胞的疫苗是指将经过修饰的死亡肿瘤细胞/注射到患者的体内，再经由DC处理肿瘤细胞表面抗原并呈递给称为T细胞。这些T细胞活化后可以靶向疫苗细胞系呈递的抗原，进而破坏体内表达了这些表面抗原的活的癌细胞。

**而基于核酸（DNA/RNA）的疫苗就是所谓的mRNA疫苗。**具体来看，核酸疫苗允许同时递送多种抗原，涵盖各种肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）引发体液和细胞介导的免疫反应，增加克服疫苗耐药性的可能性，其中，TSA是仅在癌细胞上发现的肿瘤特异性抗原，不在健康细胞上表达；TAA在肿瘤细胞上高水平表达，但在健康细胞上又有一定水平的表达。

并且，与肽疫苗不同，核酸疫苗可以编码全长的肿瘤抗原，允许APC进行同时呈递或交叉呈递，有可能刺激更广泛的T细胞反应。最终，核酸疫苗是非传染性的，在生产过程中没有蛋白质或病毒衍生的污染，因此被认为在预防和治疗应用中都具有良好的耐受性。

到目前为止，已有超过20种基于mRNA的免疫疗法进入临床试验，并在实体瘤的治疗中取得了一些有意义的结果。其中，将mRNA转染到DC（树突状细胞）后，再把该DC细胞进行过继性细胞输注（Adoptive cell transfer）回患者体内的方法，是第一个进入临床试验的基于mRNA的治疗性癌症疫苗所采用的策略，并且在临床试验中，基于DC的mRNA疫苗治疗仍然占mRNA癌症疫苗的大多数。

与此同时，CureVac、BioNTech和Moderna等公司也在积极探索由非病毒载体提供的基于IVTmRNA的免疫疗法。

日前，Moderna公司宣布拓展其mRNA管线，纳入三个新的疫苗开发项目，其中疫苗mRNA-4359针对的就是癌症。它能表达IDO与PD-L1抗原，旨在刺激效应T细胞，使其靶向并杀死表达这些目标抗原的肿瘤细胞或是免疫抑制性的细胞。从适应症上看，Moderna计划探索其在晚期或转移性皮肤黑色素瘤，以及非小细胞肺癌中的潜力。

随着癌症免疫疗法的最新进展，特别是新抗原的发现、个性化疫苗和检查点阻断调节剂的开发，mRNA疫苗对抗癌症的有了越来越强的可行性。

mRNA发展路长

2021年2月24日，麻省理工科技评论评选的“全球十大突破性技术”在杭州未来科技城正式发布，mRNA疫苗赫然在列。可以说，人类的智慧促生了mRNA疫苗技术的创新性实现，而如上所述，mRNA疫苗除了在抗疫中表现出色，其影响远不止当前，针对于癌症与预防潜在病在未来将具有非常大的价值。

比如**，我们可以通过基因检测，提前预判出可能会发行的一些病变趋势，或者可能会引发的潜在肿瘤，我们就可以提前注射这种基于mRNA技术的疫苗**。可以说，基于mRNA技术的疫苗是未来人类预防癌症的一种重要的疫苗技术，这也就是为什么会被评为全球十大突破性技术的核心原因。

尽管mRNA 疗法的前景可观，但不可否认，若要用于治疗治病，还有很长一段路要走。当前，mRNA疫苗仍未完全解决mRNA疫苗制备过程中的递送、脱靶效应和免疫原性等关键问题，尚需要持续优化的生产工艺和关键技术作为有力支撑。mRNA 真正实现落地，至少还要在三个方面取得突破。

**一是 mRNA 的批量合成和稳定修饰（批量生产、提高稳定性）****。**比如，当前已上市的两款mRNA疫苗需要在-20℃甚至-70℃温度下保存，这远低于传统疫苗的保存温度。因此，还需要继续努力开发在更高温度下稳定且更适合疫苗分发的制剂。并且，随着两款新冠mRNA疫苗的广泛接种，mRNA疫苗一些罕见的副作用如心肌炎、面瘫等等，也应引起关注和进一步研究。

二是递送技术的进步**，包括提高体内转染效率、保护 mRNA 足够稳定以及靶向递送**。mRNA 疫苗给药方式简单，在手臂上打一针后，肌肉细胞吸收 mRNA 并产生一种病毒蛋白。免疫系统会把这种蛋白质视为外来物，会及时产生抗体和 T 细胞来武装身体，以抵御未来的入侵。

但是 mRNA 药物却需要面临巨大挑战**，即将 mRNA 靶向特定组织，并在没有过度副作用的情况下提供强大、持久的益处**。因无法找到特定路径，很少有制药公司和研发者的成果，能进入临床试验。

三是纳米颗粒（递送载体）的批量及高重复性生产、稳定性提高。为一种疾病量身定制一种 mRNA 药物通常意味着调整 mRNA 本身的结构和通常用于将其运送到体内的保护泡，即脂质纳米粒。

与 mRNA 疫苗局部注射不同，许多其他的 mRNA 药物必须通过血液找到进入体内特定部位的途径。当前许多研究的展开就在于调整脂质纳米粒的结构，或用分子修饰脂质纳米粒，使其进入特定的器官或细胞类型。

可以说，从新冠mRNA疫苗的突破开始，mRNA疫苗还将加速发展。值得一提的是，当前的mRNA疫苗还是美国或者德国生物科技的技术，我们国家还没有开发出基于mRNA技术的疫苗。而****我们国家的生物医药企业，要想在未来的生物医药领域获得话语权，就需要加大在mRNA技术层面的研发与投入。

作为“全球十大突破性技术”，mRNA疫苗实至名归，并且，mRNA疫苗还将为现代医学做出更多的贡献。