PNAS：苦参中的“明星”化合物显示出治疗帕金森病的巨大潜力_风闻

中药苦参（Sophora flavescens）为豆科植物苦参的干燥根，自秦汉以来一直是中药中的重要品种。苦参在中国、日本、韩国、印度和欧洲一些国家的传统医学中都有着悠久的历史。在传统中医中，苦参被广泛使用，主要与其他药用植物结合用于治疗发热、痢疾、便血、黄疸、少尿、外阴肿胀、哮喘、湿疹、炎症性疾病、溃疡和与皮肤烧伤相关的疾病等。

上世纪70年代，科学家首次从苦参中分离出kurarinone（苦参素），它是广泛存在于植物中的黄酮类化合物，具有多种药理活性和化学预防作用。

近二十年来的相关研究表明，Kurarinone具有对宫颈癌、肺癌、肝癌、食道癌、乳腺癌、胃癌和前列腺癌细胞的抗癌潜力。

它在抗真菌、细菌、保护神经，抗氧化和抗炎中也显示出治疗潜力；而且，它还可以通过芳香烃受体调控巨噬细胞功能，从而减轻肠易激综合征等肠道炎症。

不仅如此，“明星”化合物Kurarinone正在被科学家挖掘出更多功效。

近日，发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上的一项新研究中，来自大连医科大学附属第二医院中西医结合研究所的研究团队发现，kurarinone与一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂联合使用，可以显著缓解动物模型中的帕金森样症状。

帕金森病（PD）是以运动和非运动症状为特征的中老年神经系统退行性疾病，其主要症状表现为运动迟缓、静止性震颤、肌肉僵直及姿势平衡障碍等，严重影响患者生活质量。迄今为止，尚未有治疗或预防帕金森病的方法。

公开数据显示，我国65岁以上的老年人帕金森患病率为1.7%。据估算，中国帕金森患者数或已超过300万。随着人口老龄化的加剧，中国或将成为帕金森病人口的世界第一大国。

帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此引起纹状体DA含量显著性减少而致病。然而，导致帕金森病的分子机制仍不完全清楚，但神经炎症已被证明在多巴胺能神经元损伤中起着关键作用。

研究第一作者、大连医科大学药学院副教授孙承鹏说：“传统中药在治疗各种疾病方面发挥着不可估量的作用。这一次，我们与加州大学戴维斯分校Bruce Hammock教授实验室合作，基于神经炎症研究了kurarinone与可溶性环氧化物水解酶抑制剂在帕金森病中的神经保护作用。”

早在17年前，Hammock教授团队发表在PNAS上的研究已经证明，可溶性环氧化物水解酶（sEH）是治疗急性全身炎症的关键药理学靶点。

在这项新研究中，研究人员发现kurarinone减轻了1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的动物行为缺陷和多巴胺能神经毒性，包括神经递质和酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞（SN和纹状体）的损失。使用蛋白质组学方法，研究人员将可溶性环氧化物水解酶 （sEH）确定为kurarinone减少神经炎症的可能靶点。kurarinone通过抑制参与核因子-κB（NF-κB）信号通路的小胶质细胞激活来减轻MPTP介导的神经炎症。小鼠的帕金森样症状得到了明显缓解。

此外，研究人员在敲除sEH的小鼠中观察到帕金森样症状减缓，并且给予kurarinone联合治疗没有进一步降低MPTP诱导的帕金森病小鼠模型的神经保护作用。

这些发现表明，kurarinone可能是治疗帕金森病的潜在天然候选药物，它通过抑制可溶性环氧化物水解酶来实现治疗效果。

Hammock说：“多年来我们已经证实，可溶性环氧化物水解酶抑制剂在几个啮齿动物模型中对减少帕金森病的发展具有积极作用，现在正在开展人类安全试验。我们认为，天然化合物为患者提供了一种可能比常规药物更快获得缓解疾病症状的途径。”

与其他可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂相比，Kurarinone具有更新的机制：它在相邻但不相同的位点与sEH酶结合。这为设计更具活性的化合物提供了一个新的模型，以阻断与sEH抑制剂在啮齿动物模型中显示出疗效的相关神经炎症疾病，包括阿尔茨海默氏症、自闭症等。

参考文献：

https://www.pnas.org/content/119/9/e2118818119

https://www.pnas.org/content/102/28/9772

https://doi.org/10.1021/np990567x

https://doi.org/10.1016/j.jep.2015.06.010