专访丨澄实生物创始人徐实: mRNA技术中的东风和恶浪_风闻

专访丨澄实生物创始人徐实: mRNA技术中的东风和恶浪

原创 魏江翰 亿欧健谈 2022-02-25 20:00收录于话题    #mRNA   #肿瘤疫苗#mRNA1个#肿瘤疫苗1个●  点 击 蓝 字  关 注 我 们  ●

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导语

近日，一家研发基于mRNA的肿瘤新抗原疫苗初创企业——澄实生物宣布获得数千万元天使轮融资，领投机构为分享投资。

文丨魏江翰

编辑丨刘****聪

如果世界上有一种技术可以治愈任何疾病，那么一定是mRNA——全球首富Elon Musk如此相信着，他说：“mRNA甚至能让你变成一只蝴蝶。”

过去两年，mRNA作为平台型技术仅凭新冠一疫走向台前并享誉世界。但公认的是，mRNA的潜力远不止于此：国际mRNA巨头们开始争先布局肿瘤免疫，而在蛋白替代疗法、再生医学，以及细胞疗法等各个领域，mRNA技术也同样给人以无限遐想。

从商业表现来看，无论是辉瑞时隔多年重回全球第一的王座，还是Moderna和BioNTech火箭式跨越千亿美元市值的门槛，mRNA缔造的神话无疑掀起了一轮新的浪潮，带动了国内外更多生物科技企业的加入。在这批新涌入的弄潮儿中，也有着澄实生物的名字。

这家总部位于南京江北新区的初创企业近日刚刚宣布获得数千万元天使轮融资，领投机构为分享投资。其核心创始人徐实，本科毕业于中国科学技术大学生物学专业，后取得美国南加州大学制药科学博士学位。毕业后，他在跨国药企做了十年的生物药研发工作，直到目睹mRNA技术在疫情的舞台上一鸣惊人。

图：澄实生物创始人  徐实

决心基于mRNA技术创业的徐实没有将眼光局限于新冠一隅，而是投放到了AI与mRNA技术相结合的肿瘤治疗性疫苗之上。澄实生物的核心团队成员多拥有生物医药明星企业背景，优势互补，覆盖了疫苗设计、LNP剂型研发、工艺开发和科研成果商业转化等关键领域。

肿瘤治疗性疫苗的原理是利用细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质，诱导机体产生抗肿瘤免疫应答反应，从而抑制消灭肿瘤细胞。这样的思路与国际头部玩家不谋而合，在考虑如何变成蝴蝶前，这些掌握领域内最尖端技术的企业，目光的终点始终是癌症。

BioNTech的CEO曾公开表示：生产新冠疫苗是为了满足国际社会的一时之需，而BioNTech的终极目标是治愈癌症。2021年末，BioNTech用于治疗黑色素瘤的治疗性疫苗BNT111还被FDA授予了快速通道资格。另一家mRNA巨头Moderna也有对应产品mRNA-4157，已经进入了II期临床试验。

上周三，Moderna的CEO接受采访时推测，新冠大流行有8成以上概率已经进入了最后阶段。若诚如其所言，新冠疫情也许即将结束，但在徐实看来，mRNA的肿瘤战事却无疑才刚刚开始。

01

肿瘤治疗性疫苗：AI赋能下的mRNA新纪元

肿瘤治疗性疫苗的研发是一项复杂的系统性工程，这当中的核心技术难点在于准确预测T细胞表位，这项困难的任务十分契合当下火热的AI技术，也让坐拥国内领先算法的澄实生物成为mRNA赛道一支备具潜力的新秀。

通常而言，肿瘤治疗性疫苗的制备需要从肿瘤的特异性突变中筛选出可以被患者肿瘤细胞高效提呈，且能引发机体免疫应答的抗原片段，于体外合成对应编码的mRNA疫苗，再回输到患者体内激活杀伤型T细胞（CTL）。

在治疗过程中，CTL消灭肿瘤细胞，但要对正常的人体细胞“手下留情”，这就需要通过位于CTL表面的T细胞受体（TCR）与位于肿瘤细胞中的T细胞表位相结合，达到特异性识别的效果。

T细胞表位是蛋白质降解后的多肽，存在于抗原分子内部，需要经过抗原递呈细胞加工后与主要组织相容性复合体（MHC）结合成为复合物才能被TCR识别。 

国际上，Gritstone是预测T细胞表位的先行者，早在2018年就发表过相关AI算法的科技论文。BioNTech和Moderna也是在这之后，开始意识到该技术的重要性，招募团队研究预测T细胞表位的算法。

徐实解释：“简言之，需要AI解决的问题就是反常蛋白预测，抗原呈递预测，以及免疫原性预测。如果想开发出比BioNTech更好的肿瘤治疗性疫苗，推广到更多适应症，这些是绕不开的问题。”

反常蛋白预测实际上是探寻肿瘤细胞内部有哪些蛋白质与正常细胞不同。特异性识别肿瘤细胞的要求意味着在设计疫苗之前，就需要精确鉴定肿瘤细胞与正常细胞在蛋白质表达谱和序列上的差异，这也是确保治疗有效性和安全性的前提。

之后，抗原呈递预测是要区分不同蛋白质中，哪些会被切成肽段，呈递到细胞表面。免疫系统不会直接“看到”细胞内部的东西。细胞内部的蛋白质会在多种蛋白酶的共同作用下，被切割成小肽段，被MHC复合物呈递到细胞表面。然后T细胞上的TCR才会识别被MHC呈递的小肽段。

免疫原性预测则是回答有哪些被呈递到细胞表面的肽段中，能诱导产生细胞免疫反应——并非所有被呈递到细胞表面的肽段都能引起免疫反应，而是只有很少一部分与自体抗原肽段有一定差别的肽段才具备免疫原性。

这些难点的存在，在希望研发肿瘤治疗性疫苗的企业面前筑起了高墙。澄实生物的本轮天使投资人蔡聪说，“国内深耕在这一领域的企业凤毛麟角。根本原因在于缺少相关领域的研究基础而难以进场。”

徐实也表示：“目前国内在反常蛋白预测，抗原呈递预测，以及免疫原性预测这三方面还积累甚少，迄今为止，只有华大吉诺因发表了相关的科技论文；但华大吉诺因主打细胞治疗产品，仅实现MHC-I抗原表位的抗原呈递预测后便就此止步。”

近年来免疫学研究证实，在防止肿瘤免疫逃逸方面，MHC-II抗原表位的重要性高于MHC-I抗原表位。CTL细胞只能识别携带特定MHC-I抗原表位的肿瘤细胞，忽略了不携带该表位的肿瘤细胞，使得这部分肿瘤细胞免疫逃逸。而MHC-II抗原表位诱导产生的CD4+ T细胞，能催生产生识别多种不同MHC-I抗原表位的CTL细胞，更容易拆穿肿瘤细胞的“马甲”，有效遏制免疫逃逸。

“澄实生物同时实现了对MHC-I和MHC-II抗原表位的抗原呈递预测和免疫原性预测，这在国内绝无仅有。”徐实透露，澄实生物即将在SCI期刊发表题为《A Highly Effective System for Predicting MHC-II Eptiopes with Immunogenicity》的科技论文，系统地探讨如何用AI算法巧妙解决上述T细胞表位的预测问题。

02

差异化递送体系突破国际专利封锁

“有东风，也有恶浪。”是徐实对当下国内mRNA技术整体环境的一句概括。东风已无须赘述，恶浪则主要源于产品的高度同质化，以及外企专利封锁的药物递送体系。

同质化的症结还是绕不开新冠疫情。据徐实观察，截至2022年春节期间，国内公开在研mRNA新冠疫苗的企业已不下20家，这在他看来绝非健康现象。徐实认为，即便临床试验效果尚可，市场容量也难以能支撑如此多的竞品同时存在。

不久前，国药集团中国生物复诺健mRNA疫苗产业化基地宣布已基本完成主体结构建设，最快于今年9月竣工验收，中国食品药品检定研究院也在参与其mRNA新冠疫苗的质控标准研究。“既然‘国家队’已经亲自下场，其他玩家如果没有碾压性的技术实力，恐怕很难在这一细分市场立足。”

而在mRNA技术自身的研发压力之外，更大的挑战在于无论新冠赛道还是肿瘤赛道，都易受制于被外企专利封锁的药物递送体系。

mRNA技术从上世纪60年代走入历史舞台，到如今因新冠疫苗名声鹊起，半个世纪以来，其商业落地的最大阻碍便是递送，脆弱的mRNA单链分子要想到人体发挥作用，需要越过血浆RNase 酶降解、免疫清除、细胞膜屏障、以及细胞内的溶酶体结合等层层险阻。

目前，帮助mRNA克服上述困难的技术主要有脂质纳米颗粒（LNP）、树突状细胞体外负载、阳离子纳米乳液、阳离子多肽及聚合物等。随着两款mRNA新冠疫苗的临床成功，LNP已成为实现mRNA递送的主要体系。

LNP通常由可电离脂质加上另外多种脂质组成，而构建LNP相关脂质分子的专利大多数掌握在外企手里，这给国内生物科技企业带来了不小的麻烦。徐实指出，Moderna等公司的专利体系非常严密，甚至Moderna自己也要为一些LNP的核心专利向Arbutus公司支付授权费用。

Arbutus拥有最初的LNP多项专利，Moderna、BioNTech及CureVac，全球几大mRNA疫苗研发公司的LNP载体都来自Arbutus的专利授权。其中，Moderna曾几次向Arbutus发起专利挑战，均以败诉告终。而距离Arbutus的专利到期时间，还有8年之久。

在徐实眼中，这其实是国内mRNA技术中最大的恶浪，“国内企业的LNP递送体很难绕过Moderna的专利布局，更别提跳出Arbutus的‘五指山’了。”

对此，澄实生物的应对方法是差异化开发非磷脂的LNP剂型体系。

事实上，Arbutus和Moderna的专利体系保护的都是以磷脂为基础的LNP。Moderna屡次挑战Arbutus的专利，也无非是从几种脂质成分的比例切入，希望打上专利的擦边球。其中关键的一项便是围绕Arbutus的LNP中“磷脂成分4%—10%”展开。

而徐实对亿欧大健康表示：“澄实生物已经开发出了不同于Arbutus和Moderna的非磷脂LNP剂型体系。能保证澄实生物的mRNA疫苗在未来的应用上，可以免受外企专利布局的制约。”

值得注意的是，在mRNA治疗癌症领域，尤其是治疗性疫苗还处于实验研究阶段，全球范围内尚未有产品上市。国内致力于开发mRNA肿瘤治疗性疫苗的企业，多数还处于概念阶段，远未到拼产品管线的程度。

但徐实表示，澄实生物将很快有概念性产品问世。谈及未来目标时，徐实充满自信：“澄实生物将致力于在最短的时间内开发出可用的工程产品，让国人能用上技术自主可控、高性价比的mRNA药物。”

本文首发于亿欧网2022年2月24日