中国mRNA疫苗处子秀，有哪些看点？_风闻

2022年1月24日，《柳叶刀·微生物》在线发表中国首个mRNA技术COVID-19疫苗的Ⅰ期临床试验论文，这是中国mRNA疫苗的重要里程碑。论文发表的同时，该疫苗的海外Ⅲ期临床试验也至少进行了4个月。陶医生觉得，该mRNA疫苗很可能今年在中国获得紧急使用批准。那样的话，2022年就是中国mRNA疫苗的元年。COVID-19疫情爆发后几个月内，一场与病毒赛跑的疫苗研发竞赛也在全球拉开帷幕，主要选手有中国、美国、英国、俄罗斯、印度等。中国率先宣布用5条技术路线研发疫苗，成为研发路线最多的国家，可谓前无古人后无来者，志在必得。2年后的今天，全球已经接种COVID-19疫苗超100亿剂。其中大规模使用的疫苗，中国实现了3条技术路线，分别是灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗；美国2条，分别是mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗；英国和俄罗斯都只有腺病毒载体疫苗；印度只有灭活疫苗。中国5条技术路线实现了3条，只剩下核酸疫苗和流感病毒载体疫苗路线尚未实现大规模应用。陶医生认为，流感病毒载体疫苗在技术上或许可以实现，但由于错过了最佳时机，即便成功了也无法在与现役疫苗的竞争中获胜，商业风险巨大，所以没有公司会冒险，只是不排除继续做基础研究。中国的核酸疫苗，则一定可以成功，因为有美国两款mRNA疫苗成功的先例，时机上也不算太晚。关于原子弹的研制，最难的是不知道能不能成功，如果有成功的先例，则后来者一定可以做出来，核酸疫苗里的mRNA疫苗也是如此。虽然这次疫情前，治疗性mRNA疫苗已经在临床领域有不少应用，但作为人用预防性疫苗，这还是第一次。美国人第一个吃mRNA疫苗这只螃蟹，很幸运赌赢了。现在，全球接种mRNA技术的COVID-19疫苗估计不少于30亿剂，这几乎是在2021年一年内实现的，这在科学和商业上都是空前巨大的成功，且涉及两款mRNA疫苗，并非偶然。中国的生物科技领跑全球或许还需时日，但紧盯美国，亦步亦趋，成功是必然，还能伺机超越。云南沃森生物的mRNA疫苗（ARCoV），是中国核酸疫苗的第一步。COVID-19疫情发生以来，沃森生物积极投入研发，先后布局mRNA、腺病毒载体、重组蛋白3条新型技术路线。众所周知，疫苗产业具有高投入、慢产出、高风险的特点，同时推进3条技术路线的创新型COVID-19疫苗显示出了沃森生物强大的研发实力和产业化能力。 作为一家专业从事人用疫苗等生物技术药并集研发、生产、销售于一体的高科技生物制药企业，成立20年来，沃森生物先后承担5项国家“863”计划和13项国家“重大新药创制专项”，“十二五”期间获得药品批件11个，“十三五”期间获得药品批件9个。在沃森生物已上市的疫苗中，肺炎球菌13价多糖结合疫苗（PCV13）是我国自主研发、采用国际最高标准的对照设计、并完全拥有自主知识产权的首个国产疫苗产品，打破国外在肺炎结合疫苗领域长达十余年的垄断。陶医生多次介绍过这款中国第一、全球第二的肺炎结合疫苗，详见以下两个链接。重磅：国产肺炎13价结合疫苗亮相啦，世界第二！技术分析与接种之道：国产肺炎13价结合疫苗正在研发阶段的疫苗中，沃森生物还有宫颈癌疫苗、流脑4价结合疫苗、流感4价疫苗、重组手足口疫苗，分别处于临床研究的不同阶段。如今，沃森生物已是国内唯一布局四大疫苗技术平台的自主研发生物科技公司。ARCoV实际是三家中国机构的合作结晶，分别是军事医学研究院、艾博生物和沃森生物。其中，军事医学研究院提供检测和评价技术、艾博生物提供mRNA技术和包裹保护mRNA的脂质体技术、沃森生物负责临床试验和产业化。目前ARCoV成为我国首个、全球第四个进入临床试验的mRNA技术COVID-19疫苗项目，并开展了国际多中心临床试验，目前正在进行海外三期临床试验，有望实现我国创新技术路线COVID-19疫苗“零”的突破。沃森生物的ARCoV目前，ARCoV具有明确优越性的是冷链友好：ARCoV只需在常规的疫苗冷链温度（2～8度）下运输和储存，而美国的两款mRNA疫苗都需要零下20度或更低的冷冻温度。常规冷链疫苗的全球适应性更强，储运成本也更低。据陶医生了解，ARCoV实现冷链优越性的主要原因是：艾博生物的专利脂质体对mRNA的保护更佳；此外ARCoV里的mRNA编码RBD蛋白，友商的mRNA编码S蛋白，前者比后者更短，更稳定些。艾博生物根据全球这一年来的疫苗使用经验，mRNA疫苗在保护效果上具有明显优势，超过灭活疫苗和腺病毒载体疫苗20个百分点，但不良反应也最多（超过1/2），还发现了一种罕见但不严重的不良反应：心肌炎（16～39岁人群发生率约1.6例/10万剂）。那么，中国的mRNA疫苗会怎样呢？数据来了。《柳叶刀·微生物》在线发表的ARCoV疫苗Ⅰ期临床试验结果显示：ARCoV安全且有良好的耐受性，并能诱导产生强烈的免疫反应。http://t.cn/A6JkiIRF有一件事要特别提醒各位读者：这是Ⅰ期临床试验结果，ARCoV也已经完成了Ⅱ期临床试验，去年7月和9月分别开始在国内和境外开展Ⅲ期临床试验，这说明其临床试验进展顺利。疫苗Ⅰ期临床试验主要是探索合适的剂量/接种程序、观察安全性和免疫原性。ARCoV的志愿者为18～59岁的120名成人。人数不是很多，但这是疫苗Ⅰ期临床试验的常规操作，友商疫苗也是这个数量级的志愿者人数。一、关于剂量和接种程序作为中国首个上临床试验的mRNA疫苗，ARCoV的剂量分为5组，分别是5/10/15/20/25微克。120名志愿者平均分为6组，5个剂量各一组（25微克组有4人退出），还有20人接种安慰剂作为对照组。美国的mRNA疫苗Ⅰ期临床试验剂量分组情况是：辉瑞mRNA疫苗10/30/100微克（最终确定30微克），莫德纳mRNA疫苗25/100/250微克（最终确定100微克）。可以看到，ARCoV有5个剂量组，多于友商的3个剂量组，但最高剂量只是友商最高剂量的1/4或1/10。据陶医生了解，ARCoV最终确定上Ⅱ期和Ⅲ期临床的剂量为15微克，只是友商的1/2或3/10。由于友商mRNA疫苗的接种程序都是接种2剂（间隔4周），所以ARCoV也直接这样安排，没有接种1剂或更多剂。二、关于免疫原性疫苗的免疫原性和保护效果有关系，但不是一回事。免疫原性，就是疫苗刺激人体产生免疫力的能力，通常用抗体免疫水平的高低来衡量。免疫原性还包括疫苗刺激细胞免疫的能力，但相关指标复杂，比较起来困难，所以不同疫苗免疫原性的比较，还是以抗体为主。保护效果，是指疫苗保护人体免于感染/重症/死亡的能力，是希望疫苗最终能够达到的效果。一般来说，免疫原性越好，保护效果也越好，但两者并非直接等同。疫苗的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，只能观察免疫原性，只有Ⅲ期临床试验才能观察保护效果。ARCoV的Ⅰ期临床试验，就是以观察抗体为主，同时也观察了细胞免疫。研究发现一个现象：不管是抗体免疫还是细胞免疫，ARCoV的免疫原性在5～25微克之间，都呈现两边低中间高的情况，也就是15微克组的免疫原性最好，25微克虽然剂量更高，但免疫原性反而下降了。A 抗体免疫情况下图是ARCoV的RBD蛋白特异性IgG抗体水平。ARCoV的RBD-IgG抗体反应图中显示：15微克组在第1剂疫苗接种后第43天的抗体水平达到2415，是5微克组的7.9倍，是25微克组的3.3倍。另外还有两种抗体分析，针对假病毒的中和抗体和针对真病毒的中和抗体，也呈现这样的规律。研究者在讨论中提到：15微克组激发的真病毒中和抗体水平，是自然感染者的两倍。B 细胞免疫情况下图是ARCoV激发的细胞免疫水平——特异性γ干扰素分泌细胞数。ARCoV激发的细胞免疫：特异性γ干扰素分泌细胞图中显示：15微克ARCoV激发的特异性γ干扰素分泌细胞100%阳性，且数量上也是最多的。另外还有一个白细胞介素2分泌细胞的定量分析，也是15微克组最高。根据以上结果，ARCoV在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中采用15微克接种2剂的接种程序，有充分的依据。从疫苗中和抗体相对自然感染者中和抗体的比值来看，15微克ARCoV达到了2，高于主流灭活疫苗和腺病毒载体疫苗，但低于友商的mRNA疫苗。陶医生认为，这个情况可能与采用的抗原不同有关，友商采用的是稳定版病毒S蛋白，ARCoV采用的是比S蛋白分子小很多的RBD蛋白，当然也可能因为其他因素不同（比如人种差异，这在不良事件报告率中有体现），需要进一步研究。三、关于安全性5个剂量组的ARCoV，在不良事件报告率上，大致呈现剂量越大，不良事件报告率越高的趋势。最低剂量的ARCoV，不良事件报告率也在10%以上。由于ARCoV最终决定用15微克作为后续研究的剂量，以下使用其15微克组的不良事件报告率（按美国FDA标准，以便与美国mRNA疫苗比较，和中国CFDA标准略有差异）。ARCoV的不良事件报告率与灭活疫苗和友商mRNA疫苗比较上图可见，15微克ARCoV的不良事件报告率，明显高于中国大规模使用的各个灭活疫苗，但和友商mRNA疫苗的不良反应报告率在一个级别上。土黄色单元格，是与对照组相比有差异的不良事件项目。可以看到，在疲倦、头疼、肌肉痛、关节痛、接种局部疼痛、接种局部肿胀上，ARCoV与友商疫苗差不多甚至略低；在发热、局部红斑上，ARCoV高出友商疫苗不少。很多网友看到ARCoV的发热率达到90%，就不淡定了。其实，发热不算意外，只有高热需要关注。研究人员在论文的讨论部分，对发热问题做了以下解释，陶医生认为是合理的，并且还要进一步研究。解释1：按照美国FDA的标准，15微克ARCoV达到3级不良事件标准的高热率为30%（6/20），辉瑞30微克mRNA疫苗BNT162b1（目前广泛使用的是BNT162b2 ）在美德中三国的Ⅰ期临床试验中观察到的高热率分别为0%（0/12）、8%（1/12）和17%（4/24）。三国的高热率不同，提示不同人种对mRNA疫苗的耐受性可能存在差异（陶医生观点：不排除是疫苗的工艺差异，导致了高热率差异）。解释2：莫德纳和瑞辉的mRNA疫苗，在Ⅰ期（数十人）和Ⅲ期（上万人）临床试验中观察到的不良事件报告率也有明显差异，这提示在不同样本量的情况下，会出现差异较大的结论。ARCoV的大样本人群观察正在进行中（陶医生观点：大样本的研究结论更加可靠，等ARCoV大样本研究结果出来，届时再分析比较更好，还需要关注mRNA疫苗已经确认的罕见心肌炎事件）。研究人员还提示，友商疫苗有第2剂不良事件报告率高于第1剂的现象，但ARCoV第1剂和第2剂的不良事件报告率接近（陶医生观点：现在下结论还为时尚早，大样本研究结果是关键）。总体而言，志愿者可以耐受ARCoV。ARCoV的常见不良事件与友商疫苗处于同一水平。总结：陶医生认为，作为中国第一款上人体临床的mRNA疫苗，ARCoV的表现中规中矩，安全性可以接受，免疫原性还可以更高些，其优秀的冷链适应性，可以为更多发展中国家带来便利。陶医生期待其Ⅱ期临床试验数据尽快发布，Ⅲ期临床试验顺利。