又胖，又管不住嘴怎么办？一种实验性抗癌药物带来了希望..._风闻

佳节一过，又有很多人成为了浩浩荡荡的肥胖大军中的一员。

众所周知，肥胖是由于长期的热量摄入超过能量消耗而导致的能量失衡。“五人行，必有俩胖子”就是目前全球人口的现状，并且还有望进一步发展为“四人行，必有俩胖子”的局面。

肥胖已被证明与代谢综合征、心血管疾病、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎等疾病密切相关。因此，避免肥胖始终是过去、现在和未来的健康生活主旋律。

在小鼠和人类中，间歇性禁食和热量限制饮食已被广泛的研究证实是针对肥胖及其并发症的有效疗法，它可以帮助减轻体重，治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、血脂异常和胰岛素抵抗，甚至还可以延长动物寿命。

然而，在现实世界中，不到万不得已（胖到生病住院），这种饮食策略通常需要强大的意志力与自律性（不过一般自律的人也不太可能是个胖子）。因此，对于大部人而言，长期在日常生活中做到“管住嘴”是个重大挑战。

近日，发表在《Cell Reports Medicine》上的一项新研究中，来自美国圣路易斯华盛顿大学领导的研究团队通过小鼠实验表明，一种使肿瘤失去能量供应的实验性抗癌药物也能发挥禁食带来的益处，从而减轻动物体重，改善代谢健康。

该研究团队此前发现，肝细胞对葡萄糖剥夺的反应足以模拟间歇性禁食和热量限制饮食对肝脏脂肪变性、肝脏炎症和胰岛素抵抗的几个关键治疗效果，部分是通过诱导肝细胞自噬通量和抗糖尿病的成纤维细胞生长因子21（FGF21）的分泌。由于肝细胞葡萄糖转运及其下游途径可以接受药物治疗，因此，该团队开始研究利用这一途径对抗代谢性疾病的可能性。

L-精氨酸是人体非必需氨基酸，但它是癌细胞的关键能量来源。实验性抗肝癌药物ADI-PEG 20（聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶）正在被研究作为多种癌症治疗的潜在用途，除了肝癌以外，还包括肉瘤、乳腺癌和胰腺癌等。ADI-PEG 20能分解血液中的精氨酸，从而使癌细胞失去这个关键的能量来源。

当身体处于禁食状态时，负责分解精氨酸的基因被大幅度上调，因此，他们想知道ADI-PEG 20能否模拟禁食的效果。

研究人员分别在一组遗传肥胖型小鼠模型和一组高脂肪和高糖饮食诱导的肥胖小鼠中给予ADI-PEG 20。

给药后，ADI-PEG 20似乎模拟了禁食产生的一些代谢和治疗效果。药物提高了动物胰岛素敏感性、改善胆固醇水平、减少肝脏脂肪堆积和降低炎症。在遗传性肥胖小鼠中，给药的那一组比对照组小鼠体重减轻了25%左右。在高脂肪和高糖饮食诱导的肥胖小鼠中，也观察到了药物减轻体重的效果。

研究人员发现，ADI-PEG 20会促使细胞经历自噬，这是细胞水平上的清理过程。经历自噬的细胞燃烧自己的细胞废物作为能量。在禁食期间，当没有外源新能量时，细胞转向自噬，以从内部获得能量供应。

此外，研究人员不认为该药物产生的代谢优势来自体重变化。通过测量一系列指标，他们发现，代谢的显著变化先于体重变化。

因此，这些数据引发了一种假设，即增加精氨酸分解代谢可以调节宿主的精氨酸状态，从而在治疗上指导能量代谢。

总之，这项研究证明全身性和肝细胞定向的精氨酸剥夺足以诱导适应性肝细胞禁食样反应，并介绍了一种利用该途径的现成药物疗法。

目前，ADI-PEG 20已经在临床试验中进行了测试，研究其在治疗多种肿瘤方面的安全性和有效性，包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌。一般来说，代谢疗法的副作用较少，比化疗、放疗甚至用于治疗癌症的新型免疫疗法更安全。

该研究通讯作者、儿科副教授Brian DeBosch博士说：“我们希望对该药物进行临床试验，看看它是否能在超重或肥胖人群中产生类似的代谢益处和体重减轻效果。还有一个问题是长期服用该药物是否安全。它不是像他汀类药物那样可以服用几十年的小分子。这种药物是一种蛋白质，因此随着时间推移，患者可能会对其产生免疫反应。”

尽管如此，DeBosch仍然认为，在几周到几个月的时间里，这种治疗方法仍具有潜在的作用。

DeBosch补充说：“许多正在考虑减肥手术的肥胖患者必须先减轻体重，以使手术更安全。这类患者在手术前很难减掉10%的体重；而这种疗法或许能帮助患者在手术前减重，从而减少手术期间和手术后并发症的风险。”

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100498