鼻喷剂能对抗新冠病毒吗？Meissa疫苗认为可以 - 彭博社

给梅萨疫苗注射。

摄影师：Cayce Clifford，彭博商业周刊希腊字母的一半和疫情爆发两年后，世界正逐渐接受新冠病毒将长期存在的事实。随着新变种的出现，仍有数百万人感染，增加了更具侵袭性的毒株的风险。尽管冠状病毒疫苗是有史以来最伟大的医学成就之一，不到一年时间就进入市场并挽救了数百万人的生命，但任何接种了三剂疫苗仍然感染的人都会明白，这种病毒是一个顽强的对手。

Marty Moore说他能战胜它。

“新冠不仅仅是短跑，它是一场马拉松，”坚定乐观的 Meissa Vaccines Inc.创始人穆尔说。他说，今天的疫苗在阻止严重疾病方面基本上已经赢得了短跑比赛，“谢天谢地，”他说。“但现在我们需要其他方法来控制这种病毒。”

穆尔是越来越多的病毒学家中的一员，他们建议我们将疫苗喷洒到人们的鼻子里，而不是注射到手臂中。他们认为这种方法的优势在于可以触发身体在鼻腔和喉咙中发展阻止感染的防御机制，并使其开始比注射疫苗更快地对抗疾病。

摄影师：Cayce Clifford（彭博商业周刊）摩尔根据德国最著名的病毒学家克里斯蒂安·德罗斯滕（Christian Drosten）所说，只有两种方法可以阻止疾病的传播。一种是让足够多的人通过反复患病增加呼吸道前端的免疫力来建立保护。“另一种选择是使用喷洒在鼻子或喉咙中的活疫苗，”他在三月份的一档播客中说道。或者，正如摩尔所说，建立保护的地方应该是战斗开始的地方，就像在建筑物前面放卫兵而不是在里面。

2020年初，摩尔的公司刚刚开始对抗呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗进行首次人体试验，该病毒每年在全球造成数万儿童死亡。摩尔立即看到了将其产品改造以控制冠状病毒的潜力，并开始着手进行改进。过去一年，Meissa一直在进行候选配方的人体试验，摩尔预计将在今年秋天之前获得结果。这意味着如果监管机构像他们对第一轮Covid疫苗那样加快审批速度，那么它可能在一年内开始喷洒到鼻子中——这是一个很大的“如果”，考虑到大流行疲劳和对这种疾病的日益增长的接受感。然而，根据迄今为止取得的进展，摩尔表示，他比以往任何时候都更确信鼻喷剂可以胜任这项工作。“人们没有意识到我们将与Covid作斗争多长时间，”他说。“人们开始意识到有了这种新的常态，你被迫接受它。但我们不接受。”

要使任何一种鼻喷式Covid疫苗产生影响，首先必须克服从科学到经济再到后勤的巨大结构挑战。虽然辉瑞-联德和莫德纳的疫苗可以有效防止住院和死亡，但随着时间的推移和新变种的出现，它们对感染的有效性——用摩尔的比喻来说，就像参加马拉松比赛——会逐渐减弱。未来的疫苗应该在耐受性、保护期限或实际上阻止感染的能力方面提供改进，他说。

他坚持认为，这就是鼻喷剂可以帮助的地方——尽管它们很难实现。往某人的手臂上扎一针并将精确剂量的药物输送到细胞中相对容易。但通过鼻子喷一下，要每次都得到正确的剂量，穿过身体的天然防御屏障却很困难：鼻毛、打喷嚏以及覆盖呼吸道的浓密黏膜层。

这些挑战有助于解释为什么在进行临床试验的153种新冠疫苗中，只有大约六种是鼻喷剂。在这些竞争者中，中国的一个团队正在使用一种含有冠状病毒刺突蛋白基因指令的流感病毒，身体学会攻击这一部分。印度的巴拉特生物技术国际有限公司生产了一种广泛使用的新冠疫苗，利用黑猩猩腺病毒传递基因信息负载。此外，纽约的Codagenix公司和印度Serum研究所联合努力，利用了一种在中国武汉首次发现的冠状病毒株的弱化版本。

Meissa的候选疫苗也利用了一种弱化病毒来完成“肮脏”的工作，使其成为所谓的活性减毒疫苗。这样做的好处是病毒特别擅长穿透身体的防御以感染细胞。但要将它们用作药物，首先必须将它们减毒，或者削弱，以确保它们是安全的。这并不是一件简单的事。如果它们太弱，就不会引发充分的免疫反应。但是，一旦弱化的病毒进入体内，也不能发生突变到可能使人生病的程度。因此，近几十年来，制药行业一直专注于引入病毒的一部分等替代方案，即使这些方法并不总是那么有效。活性减毒疫苗是“一门难以掌握的艺术”，费城儿童医院疫苗教育中心主任保罗·奥菲特说。“你必须证明它减毒到足以不引起疾病，但又不至于减弱到不能引起强烈的免疫反应。”

即使您克服了这些障碍，鼻喷疫苗仍然可能难以推广。考虑FluMist，这种流感疫苗是迄今为止唯一成功上市的疫苗。自2003年推出以来，它未能达到预测的主导地位。它是流感病毒的弱化形式，设计成只在鼻子的较低温度下复制，而不是在肺部或其他较温暖的部位。然而，监管机构担心这种安全机制可能在老年人身上失效，因此不愿意向50岁以上的任何人推荐它，而这个年龄段是流感疫苗市场的主要部分。

对于初创公司来说，要打入长期由辉瑞、默克、赛诺菲和葛兰素史克等公司主导的市场传统上是困难的。为了开始销售产品，公司必须在安全性方面设定一个异常高的标准，并展示明显优于现有选择的优势。大流行打破了这种动态，将信使RNA等技术推向中心舞台。这使得Moderna和德国的BioNTech等公司迅速崛起，后者与辉瑞合作开发了其产品。这吸引了大量投资者，使较小的参与者能够在Jefferies LLC预测到2025年将达到500亿美元的市场中竞争。摩尔表示，尽管他的公司与许多其他新来者相比仍然微不足道，但他可以赢得一部分业务。

要欣赏鼻喷剂的潜力，有助于了解冠状病毒感染时会发生什么。首先，信使细胞从您的呼吸道捕捉病毒的碎片，察觉到有问题，并开始漫长的旅程前往最近的淋巴结警告入侵者。如果您接种了新冠疫苗，那么身边就有B细胞和T细胞准备好反击。这些武器开始繁殖，并开始缓慢地在身体内寻找病毒。这在预防严重的新冠病毒方面效果很好，但所有这些过程需要几天时间才能完成，而病毒在快速复制，因此人们经常在感觉生病之前就传染给他人。

鼻喷剂可能更准确地模拟一个人从最近感染中获得的自然保护。这是因为一旦免疫系统遇到病毒（在这种情况下，来自鼻疫苗），它会在鼻子和喉咙中驻扎准备好对抗Covid的B细胞和T细胞。此外，它促进了称为IgA的抗体的生成，这些抗体驻留在黏膜内层，可以阻止病毒到达您呼吸道内层的细胞。您无法从注射中获得这种保护，只能从像病毒一样进入体内的疫苗中获得。额外的保护措施使免疫系统在对抗Covid方面具有多达一天半的优势，亚拉巴马大学伯明翰分校免疫学研究所所长弗朗西斯·伦德表示。她说：“你可以提前清除它。”她说：“你的病毒载量会更低，这意味着你的临床症状会更少，你可以向其他人传播的病毒也会更少。”

穆尔表示，鼻腔递送最适合活性减毒疫苗，因为它们非常有效地到达最重要的细胞。而Meissa采用了一种新的减毒病毒的方法，可以将其与安全性与有效性的天平分开。这种方法受到了与RSV合作的启发，RSV已经不再通过使病毒复制变得更困难的传统方法削弱，而是通过基因上去除其隐藏免疫系统的能力。理论上，您可以接受大量这种RSV的突变版本的剂量，产生大规模的免疫反应，同时几乎不会对您造成威胁。穆尔说：“如果你阻止了阻止剂，那么你就释放了该病毒的免疫原潜力。”

为了制造新冠疫苗，Meissa将冠状病毒的尖刺蛋白粘附在RSV外壳上。在对猴子进行的测试中，该公司发现其产品在黏膜和血液中均诱导产生抗体，从而保护动物免受病毒侵害。Meissa正在对130人进行早期临床试验，已经报告了积极的初步数据，显示没有严重的安全问题，这表明病毒已经被很好地减弱。与此同时，单剂量刺激产生的IgA抗体水平大约与最近感染新冠病毒的人群相当。

该公司预计今年将从人体试验中获得完整结果。它已经增加了参与者以测试其作为增强剂的效果，并计划很快开始在儿童中进行研究。Moore表示，最终该产品可能特别适合儿童，因为他们往往害怕针头，并且在传播大多数呼吸道疾病中扮演着重要角色。

在实验室研究中，Meissa的疫苗对阿尔法和贝塔变种提供了显著的保护，对德尔塔和奥密克戎的测试正在进行中。Moore表示，该疫苗可能能够保护免受一系列毒株的侵害，这可能是由于其物理特性。许多疫苗（包括mRNA）向免疫系统提供了冠状病毒尖刺的刚性版本，而活性减毒方法则将尖刺直接送入体内的荒野中。在其旅程中，它会弯曲这样那样，就像病毒在寻找细胞时所做的那样。这使免疫系统看到了尖刺在行动中的更全面画面，为“更好地覆盖不匹配毒株”提供了机会，Moore说。

自从在乔治亚大学攻读研究生时，摩尔就一直专注于呼吸道病毒。但在2000年代初，当他在向一种感染小鼠的腺病毒的博士研究作报告时，一位杰出的教授站起来说：“干得好，马蒂。下次选一个重要的病毒吧，”摩尔回忆道。他认真对待这个反馈，闭门在图书馆里建立了一个电子表格，以识别那些影响人类但受到较少关注的病毒。他的分析揭示了两个候选病毒。第一个是一种冠状病毒，当时刚在中国出现，引发了严重急性呼吸综合征，即SARS。那种疾病在几个月内消失了。第二个是RSV。

RSV一直是病毒学中的一个棘手挑战，几乎每个人在两岁时都会感染，然后在整个生命中反复感染。它通常只引起普通感冒，但对于年幼的儿童来说可能很危险，因为他们的气道较小。在范德堡大学进行博士后研究期间，摩尔设计出一种可靠生产具有特定基因设计的RSV的方法，为他提供了一个分析该病毒的平台，之后在获得亚特兰大埃默里大学的教职后进一步发展了这一方法。

在针对RSV研制疫苗方面，科学家们一直陷入困境。在1960年代，当他们尝试给婴儿接种灭活病毒时，这种方法适得其反，导致两名试验参与者死亡。他们放弃了创造活性减毒疫苗的努力，因为每次他们削弱病毒使其足够安全以供儿童接种时，它就不再引起足够强烈的免疫反应。

穆尔构想了一种新方法。RSV能够反复感染我们的原因与快速突变无关，快速突变是流感和当前冠状病毒的关键因素，但对RSV的影响较小。相反，它的蛋白会阻止免疫系统发现它的存在。他想知道，如果去除让RSV悄悄潜入的蛋白会发生什么？从理论上讲，你可以将那种基因工程RSV喷入鼻子，它可能会像正常病毒一样复制——导致免疫系统释放大量B细胞和T细胞来杀死它。这些武器然后会留在鼻子和喉咙，提供长达几个月甚至一两年的保护。这将是一种为各种呼吸道疾病提供活性减毒疫苗的新途径。

2013年，穆尔在葡萄牙的一次会议上提出了这个想法，一家大型制药公司提出要许可这项技术，但他想自己开发。2014年，他创办了Meissa Vaccines，以猎户座中形成神话猎人头部的星星命名。2017年，Meissa获得了位于旧金山由强生公司支持的JLABS孵化器空间，使穆尔能够申请联邦商业补助。他和联合创始人罗德里克·唐，一位曾在FluMist背后公司工作的科学家，辞去工作全职致力于Meissa。穆尔将家人搬到加利福尼亚，全身心筹集资金，而唐则整天在实验室里努力证明Meissa的基因改良RSV版本可能成为一种安全而强大的疫苗。

2019年，该公司从一家风险投资公司获得了3000万美元，并向美国监管机构提交文件，以开始临床试验。在一场大规模招聘之后，JLABS的空间变得拥挤，Moore制定了一个计划，搬到斯坦福附近的一个更大的办公室。2020年伊始，Meissa正准备将其RSV疫苗的第一剂喷入一个真正的人体，这是他一生工作的巅峰。

“你会需要这个，你会想要这个，因为这是终局”

一月中旬的一个星期六，Moore在他加利福尼亚州圣卡洛斯的家中凌晨4点起床。在房间里灯光下，他倒了一杯咖啡，坐在一张曾属于他父亲的木桌后面。科学家们刚刚发布了一种在武汉肆虐的新病原体的基因序列，Moore下载了这段代码。将其输入到他的笔记本电脑中，他在屏幕上排列了四行基因序列，像叠在一起的乐谱一样。每一行对应一个冠状病毒的尖刺蛋白，当Moore的眼睛扫过尖刺的基因组成的一部分时，他感到震惊，因为这表明病毒可能迅速依附在人类细胞上。“你看着那个序列，会想，‘很多事情可能发生，而且大多数都是坏事，’”他说。

在考虑开发针对这种新病毒的疫苗时，Moore担心自己可能会危及他为RSV追逐了二十年的一切。然而，赌注是显而易见且压倒性的。他怀疑，冠状病毒将在我们身边存在多年，很少有科学家会尝试用鼻喷剂来阻止它。因此，他拿起笔和便笺，勾画出如何将冠状病毒的尖刺插入Meissa的RSV平台。

当全球各地的患者涌入医院时，摩尔确定了几种可能作为疫苗的病毒构造。关键的一步——每个版本都试图以稍微不同的方式完成——是将大部分冠状病毒的尖刺连接到RSV表面蛋白的根部。如果没有这种连接，RSV平台将排出这个尖刺，使候选疫苗无效。梅萨团队将这些模型转化为遗传序列，并从供应商那里订购了含有该DNA的小瓶溶液。

在旧金山湾区封锁期间，摩尔打电话给新聘用的病毒学家玛丽安娜·蒂奥尼，询问她是否愿意来JLABS。她答应了，很快，她、唐和摩尔整天穿着N95口罩、鞋套、工作服和头套。晚上回家时，他们会在车库换衣服，与家人隔离睡觉。

蒂奥尼摄影师：Cayce Clifford for Bloomberg Businessweek当DNA样本到达时，三人将它们逐一注入细胞中，使用了摩尔在范德堡开发的过程。目标是让细胞开始产生经基因工程改造的病毒的拷贝，这个过程可能需要几天时间。团队插入了一个荧光蛋白标记物，如果病毒传播，它会发出红光。梅萨的最初几次尝试没有显示出红光，引发了疑虑，担心这个想法行不通。然后，在注射了一个名为MV-014-210的候选疫苗几天后，摩尔凝视显微镜，调焦镜头，看到一片红色。他回忆道：“我们跳了起来。”在接下来的一个月里，团队收获了突变病毒，同时计划进行动物实验，以说服监管机构，证明这种疫苗足够安全和有前途，值得在人体上进行测试。

到那时，辉瑞和莫德纳已经开始对他们的mRNA候选疫苗进行人体试验，各国政府开始将所有资源投向这两家领先企业。2020年11月，当这两家公司展示数据表明他们的疫苗有效率超过90%时，许多人宣称大流行的结束已经近在眼前。

穆尔很高兴他的竞争对手能够如此迅速地开发出疫苗，他期待着自己也能接种疫苗。但他不同意大流行即将结束的观点。他被证明是正确的：尽管过去一年全球死亡人数下降了一半，但每日感染人数大致翻了一番——这既是对新冠疫苗的优势和局限性的证明。然而，新候选疫苗的门槛已经提高，因为它们必须取代已经建立起来的产品。

有理由相信鼻喷剂可能至少作为那些已经接种疫苗或感染过新冠病毒的人的有效增强剂。这些人的淋巴结已经拥有准备好应对冠状病毒的B细胞和T细胞，因此只需要少量疫苗穿透鼻部的防御屏障——此时，免疫系统会立即行动，认出熟悉的敌人。

穆尔承认，要证明他的新冠疫苗候选者在安全、有效，并且在某些方面至少优于现有疫苗，还有很长的路要走。如果试验结果强有力，下一步将是更广泛的测试，这可能需要花费数亿美元——是穆尔目前资金的许多倍。“他们需要更多的资金来做到这一点，”彭博智库的分析师萨姆·法泽利说。

梅萨已经搬到了一个更大的设施，这使得摩尔能够将他的员工增加到大约25人。他们已经将RSV候选疫苗的研究扩展到婴儿，并正在着手研究对抗另外两种呼吸道病毒的工作。即使梅萨的喷雾到达时已经太晚对新冠疫情产生重大影响，该公司仍旨在做好准备，以便在下一次大流行中迅速制造疫苗。而目前，摩尔仍然坚信有充分的理由在鼻子和喉咙建立对新冠病毒的免疫力。“你会需要这个，你会想要这个，因为这是终极目标，”摩尔说。当然，目前疫苗的加强剂可以减少感染，但只是暂时的，就像按下闹钟的贪睡按钮一样。“然后它会重复，”他说。“如果你想要停止贪睡，我们需要实际上阻止传播。”