我科学家破解 非酒精性脂肪肝靶向治疗难题

12月16日，最新一期《科学·转化医学》以封面文章形式在线发表了武汉大学人民医院心血管内科教授李红良团队的两篇研究论文。该研究突破了非酒精性脂肪肝治疗方面的国际研究瓶颈，解决了靶向治疗副作用的重大难题。

论文通讯作者、研究团队负责人李红良介绍，非酒精性脂肪肝是目前最常见的肝脏疾病，全球患病人数近20亿，发病率呈快速增长趋势。我国非酒精性脂肪肝患病率已超过30%，成为重大公共健康问题和严重社会医疗负担。

非酒精性脂肪肝还是众多心血管疾病、代谢疾病、肿瘤等的重要风险因素，一旦发展到非酒精性脂肪肝，将显著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病风险。据统计，脂肪肝患者10至15年内发生肝硬化的概率高达15%到25%。

全球对于非酒精性脂肪肝治疗药物的临床需求迫切，预计到2030年，全球市场规模将达350亿美元。鉴于非酒精性脂肪肝的庞大患病基数、严重健康危害和强烈临床需求，目前全球针对非酒精性脂肪肝的药物试验已有800多项，但迄今没有任何一款药物获批进入临床。

在前期研究中，李红良团队发现，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是目前最有潜力的非酒精性脂肪肝治疗靶点，其抑制剂可明显改善肝脏脂肪化、炎症和纤维化。但已有的ACC抑制剂有导致血脂升高的严重副作用，大大阻碍其临床应用。

李红良团队的最新研究成果，揭示了非酒精性脂肪肝发生发展的核心机制，发现12-脂氧合酶(ALOX12)是非酒精性脂肪肝进程的关键靶点，ALOX12可直接靶向乙酰辅酶A羧化酶α（ACC1），特异性精准调控ACC1溶酶体降解途径。

根据这一发现，李红良团队开发出一个全新小分子化合物，可精准靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促进ACC1蛋白降解，显著抑制非酒精性脂肪肝发展。

该ALOX12抑制剂的治疗效果，比目前国际上正在进行临床试验的ACC抑制剂更显著，且不会引起高血脂等副作用。该研究突破性解决了靶向ACC的副作用问题，破解靶向ACC治疗非酒精性脂肪肝的困境，为ACC抑制剂的开发提供了重要理论基础，更为靶向ACC治疗非酒精性脂肪肝提供了切实可行的方向。

据悉，近年来李红良团队重点围绕ALOX12开展系列研究，开发出小分子抑制剂，在小鼠、猪、猴模型中全面证实了靶向ALOX12的小分子药物治疗器官损伤的安全性和有效性。