国产新冠口服特效药进展如何

【环球时报报道】在美国药企研发的新冠口服特效药物先后取得重大进展后，中国同类型药物的研发自然引起广泛关注。公开报道显示，目前国内共有多款新冠口服抗病毒药物正处于临床研发中，其中一款名为普克鲁胺的新冠口服药因在此前巴西的研究试验中取得不俗的数据，并在美国、巴西、中国等多个国家进入三项三期全球多中心临床试验阶段而被业界视为进度最快的国产新冠口服药物。近日，科研人员在接受《环球时报》记者专访时表示，在巴西的研究试验中，普克鲁胺展示了非常好的疗效和安全性。在美国等国家开展的治疗轻中症新冠患者的三期临床试验中期数据预计12月将发布。

两大技术路线多款国产药物加速研制

在11月30日举行的国务院联防联控机制新闻发布会上，中国医学科学院病原生物学研究所研究员钱朝晖介绍，现有的新冠病毒的抗病毒治疗药物主要包括中和抗体药物和小分子药物。其中中和抗体药物主要是通过阻断刺突蛋白跟其受体ACE2的结合或阻断刺突蛋白的构象变化来抑制病毒的入侵。现有小分子药物的主要靶标是病毒复制酶和蛋白酶。

据《环球时报》记者了解，目前两条技术路径的新冠治疗药物在国内均有研发。其中国药集团中国生物、清华大学、北京大学等多家科研机构参与到了抗体药物的研制中，而开拓药业、中科院上海药物研究所和武汉病毒研究所等机构则开展了小分子口服药的研发。

国药集团中国生物首席科学家张云涛此前在接受《环球时报》记者采访时表示，目前中国生物正在密集研发的两款新冠治疗特效药分别为新冠特异性免疫球蛋白和抗新冠病毒单克隆抗体。其中新冠特异性免疫球蛋白已在中国药监局获得临床研究批件，并正式在阿联酋开展临床研究。而在近一段时间发生的全国多地的疫情中，这款新冠特异性免疫球蛋白也已应用于新冠患者，试验结果良好。而抗新冠病毒单克隆抗体有望于近期获得中国药监部门临床研究批件。

相关资料显示，抗体药物方面，清华大学、腾盛博药与和深圳市第三人民医院合作研发的新冠中和抗体联合疗法BRII-196/BRII-198已参与到我国700余例患者的救治当中。研发团队已于10月向国家药监局提交附条件上市申报材料，有望在12月底前获得批准附条件上市。同时，据央视新闻报道，由北京大学谢晓亮团队与丹序生物联合开发的中和抗体DXP604，在患者无其他药物可用的情况下，作为“同情用药”在北京地坛医院使用，用药后部分病人已经康复出院。目前，这款药物正在开展国内二期临床试验。

在小分子口服药方面，除了已在美国、巴西、中国等多国进入三项三期全球多中心临床试验的开拓药业新一代抗雄药物普克鲁胺，由中科院上海药物研究所、中科院武汉病毒研究所等机构共同研发的口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116，正由君实生物与旺山旺水合作在全球范围内开展临床开发和产业化工作。该药物已分别向中国和乌兹别克斯坦药品监管部门递交临床试验申请，其中在乌的临床试验申请已获批准。

另辟蹊径，抗雄药也可用于新冠治疗

对于普克鲁胺在新冠肺炎救治上的应用，开拓药业首席财务官卢燕近日在接受《环球时报》记者采访时表示，在2020年初疫情暴发时，新冠患者表现的临床现象引起他们注意：成年男性感染新冠后的重症率和死亡率要高于女性，儿童却没有这样的现象；癌症患者的重症率更高，但正在接受雄激素剥夺治疗的患者重症率有所降低。这表明新冠肺炎对个体的危害程度可能和雄激素表达水平有关联。

公开资料显示，普克鲁胺最早是开拓药业拟用于治疗前列腺癌和乳腺癌的一款药物，作为新一代雄激素受体（AR）拮抗剂和降解剂，目前正在中美两国分别开展用于前列腺癌适应症的三期和二期临床试验，用于乳腺癌适应症的一期临床试验也正在中国进行。在一系列的研究后发现，普克鲁胺作为新一代雄激素受体拮抗剂和降解剂，具有竞争抑制AR和下调AR表达的“双重”药物机制，对新冠感染早期和中后期均有很好的疗效。

据介绍，对新冠感染早期的轻、中症患者，普克鲁胺可以通过下调新冠病毒入侵宿主细胞的两个关键蛋白的表达水平，阻止新冠病毒入侵宿主细胞，不仅对野生型新冠病毒，而且对变异毒株阿尔法、德尔塔和伽马均有很好的效果。另外，普克鲁胺可加速新冠病毒从患者体内的清除进程，有效降低感染率。

对于新冠感染中后期的重症患者，该药通过调节宿主免疫和炎症相关信号通路，阻止细胞因子风暴发生，在体内减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，改善新冠重症患者的症状，因此有望成为轻、中和重症新冠患者全治疗周期的有效治疗药物。

“普克鲁胺”在美三期数据将公布

一款药物是否安全有效，需要通过大量的临床试验进行验证，普克鲁胺之所以能够燃起许多人的希望，也是因为其在海外三期临床试验中的抢眼数据。

据研发团队成员介绍，普克鲁胺在巴西开展的治疗轻中症、重症新冠患者的研究试验中，展示了非常好的疗效和安全性。其中，治疗轻中症男、女性新冠患者的三期临床试验结果显示，普克鲁胺预防轻中症转为重症住院的保护率分别为92%和90%，预防转入重症加强护理病房或死亡的保护率均为100%。普克鲁胺可以加快病毒的清除，用药7天后病毒阳性转阴率为82%，安慰剂组则为31%。

普克鲁胺在巴西针对重症新冠患者的研究试验结果显示，普克鲁胺将重症新冠患者的死亡风险降低了78%，病人入组至康复出院的中位时间缩短了5天。另外，巴西经普克鲁胺“同情用药”治疗后的危重症（ICU）新冠患者的插管治疗和死亡人数都显著减少。

此外，普克鲁胺也在巴拉圭获得首个紧急使用授权（EUA）。在巴拉圭Barrio Obrero医院首批使用普克鲁胺的25名需要使用呼吸机乃至高流量氧疗的重症患者中，经治疗，仅2名患者病情恶化到需要有创通气，1名患者最终死亡。巴拉圭来自真实世界的数据也再次验证了普克鲁胺治疗重症新冠患者的疗效与此前巴西研究试验的结果一致。

据卢燕介绍，普克鲁胺已作为治疗前列腺癌以及乳腺癌的药物开展临床试验，有长期用药的数据。在超过1000人的临床试验中已展现出可靠的安全性，作为治疗新冠用药，周期为1-2周的短期用药，安全性更好。

出色的临床数据引发关注与争议

虽然普克鲁胺在巴西的研究试验数据显示出良好的有效性和安全性，然而，“不走寻常路”的研发经历以及出色的试验数据也让这款新冠特效药引来一些质疑。其中，顶级医学杂志《新英格兰医学期刊》 和《柳叶刀》因拒绝刊登这款药物在巴西临床试验结果的文章，让这款药物陷入了争议之中。

卢燕对此表示，之所以会出现这种情况是因为杂志编辑均表示这个试验结果太好了。“两家杂志的编辑称，他们需要去查阅原始数据，但他们又没有时间和精力去做。”卢燕说道。

此外，《科学》杂志在今年7月也曾刊文评价这些数据“好得令人难以置信”。卢燕介绍，用于投稿的巴西的重症患者临床试验是在巴西亚马逊州8家医院进行，有多名医生参与。

该临床试验的数据也于2021年6月22日在MedRxiv平台上进行了发布，21页报告对临床试验设计、患者身体指标、临床数据都做了非常详细的描述。

除此以外，针对外媒质疑普克鲁胺在巴西开展治疗新冠重症患者临床试验中出现死亡事件一事，卢燕向《环球时报》记者表示，该事件主要关注点是针对该研究试验的伦理操作规范。在巴西开展的普克鲁胺治疗新冠重症患者的临床试验是在今年2月于巴西亚马逊州的玛瑙斯市进行的。在实际死亡人数统计中，普克鲁胺治疗组300多人，死亡约30人。安慰剂组300多人，死亡约160人，也就是普克鲁胺治疗组减少了100多人的死亡，这个结果其实体现了普克鲁胺对重症患者的治疗效果。因为当时疫情持续恶化，新出现的伽马变异毒株导致亚马逊州疫情再次暴发，出现了医疗资源挤兑，《柳叶刀》也曾报道亚马逊州重症患者的死亡率高达50%的情况。“当时巴西的重症死亡率太高，这是普克鲁胺在巴西进行临床试验的背景。”卢燕表示。

而平息质疑最有效的方式还是要通过严谨的临床试验去获得试验数据。目前，开拓药业主导的普克鲁胺注册性三期临床试验正在全球稳步开展。12月即将发布的普克鲁胺在美国等国家开展的治疗轻中症新冠患者的三期临床试验中期数据，将决定这款药物能否成为国产治疗新冠的“利器”。

这三款国外口服药值得关注

尽管全球已有多款疫苗被大规模使用，但面对不断变异的新冠病毒，各国都逐渐认识到治疗新冠的药物，尤其是口服药的重要性。默克公司新冠口服药莫努匹拉韦和辉瑞公司的Paxlovid是目前国际上走在最前面的两款新冠口服药，这两种口服药都已申请在美国使用的紧急授权。

美国食品药品监督管理局（FDA）专家委员会当地时间11月30日以13票赞成、10票反对的结果，支持批准默克公司新冠口服药莫努匹拉韦的紧急授权。当天，该专家委员会成员就默克公司新冠口服药莫努匹拉韦的有效性和安全性展开数小时讨论。最终，该委员会成员投票决定，该口服药可用于处于高风险的新冠轻症及中等症状患者，包括老年人及患有肥胖、哮喘等疾病群体。

据英国广播公司报道，莫努匹拉韦11月初已经在英国开始紧急使用，英国也是全球首个批准新冠口服药的国家。根据默克公司发布的数据，莫努匹拉韦临床试验结果表明此药可使感染者住院或死亡风险降低约一半。不过，据美国《华尔街日报》报道，默克公司承认，其对莫努匹拉韦的最终分析发现，该药的效果不如早期研究，有效性仅为30%，低于10月发布的50%有效性。

同样已向FDA提交申请资料的还有辉瑞公司的Paxlovid。辉瑞公司称，这款口服药的2/3期临床试验有千余人参加，结果显示可令住院或死亡风险降低85%-89%。不过，目前辉瑞公开的数据并不完整。虽然两款药物均为口服药，并且一个疗程都是5天，但辉瑞的药是早上服3粒，晚上3粒，默克的药早上服4粒，晚上4粒。与此同时，两种药物的原理并不完全相同。

除上述两款药物外，由日本盐野义制药公司研制的新冠口服药物S-217622也受到关注。据日媒报道，该药物是面向轻症患者的口服药，可抑制病毒增殖、防止重症化，患者在家就可自行服用，能降低50%的住院率。11月初，该公司宣布药物已进入最终临床试验阶段，并表示将按原计划最快年内开始相关准备工作，提交药物审批申请。