给肿瘤着色的方法可揭示引发癌症发展的最初阶段

Red2Onco是一种创新的遗传小鼠模型，可以检测引发癌症发展的最初步骤。Red2Onco的多色标记系统可以在单细胞水平上追踪第一个致癌物撞击后的肠道肿瘤发展。 这一门来自IMBA奥地利科学院分子生物技术研究所和剑桥大学进行的研究现在发表在《自然》杂志上。

对癌症的研究受到了细胞转变成为临床可检测的阈值的限制。然而，通往恶性肿瘤的最初阶段在组织学上是看不见的，因为这一过程源于一个单一的细胞。在这个早期阶段，一个所谓的 “播种细胞"获得了最初的促癌突变，也被称为 “第一次致癌打击”，同时完全被正常组织包围而变得难以检测。为了克服检测障碍，IMBA小组负责人Bon-Kyoung Koo和剑桥大学小组负责人Benjamin D. Simons教授周围的一个研究小组开发了一个实验室系统来剖析直到目前仍未被发现的癌前步骤。

寻找癌症的根源

“随着深度靶向DNA测序等技术的进步，研究人员注意到与癌症相关的突变已经存在于正常组织中，这非常可怕！“Bon-Kyoung Koo指出，这也是一个转折点，使他像一个法医侦探一样，开始追踪第一个致癌物的痕迹。

由于大多数人类癌症类型起源于上皮细胞，身为遗传学家的Koo决定建立一个遗传模型来研究小鼠肠道中第一个致癌转化的影响。该团队将这个遗传模型称之为 “Red2Onco”，是一种多色标记技术，可以追踪从单个突变细胞开始的肿瘤发生。通过Red2Onco，该团队发现突变体细胞为其邻近的非突变体细胞创造了一个敌对的环境，并大规模地解除了小鼠肠道组织中正常干细胞位的调节。

致癌因素和串扰机制

利用Red2Onco，研究小组能够研究由两个独立的 “第一致癌因素 “所启动的机制。这些是已知的原癌基因的突变，分别是KRAS和PI3K，被称为驱动申报肿瘤恶变的促癌因素。令他们惊讶的是，研究人员发现，即使是在这样的第一次致癌打击的情况下，突变的癌前细胞或 “播种细胞"也会对其相邻的细胞产生 “消极影响”。周围的正常组织失去了其干细胞，这反过来又有利于致癌突变干细胞及其后代的领土扩张。“剑桥大学格登研究所(Gurdon Institute)的Benjamin Simons解释说：“通过这种’场转化’过程，突变细胞在肠道组织中的定植增加了进一步致癌的机会，这可能反过来引发癌症。

该研究的第一作者，格登研究所的Min Kyu Yum表示，“致癌突变细胞通过分泌信号因子直接影响其野生型邻居的命运行为，并通过诱导共享组织环境的变化间接影响其命运行为。“利用比较单细胞分析和类器官培养方法，我们能够剖析介导细胞串联的分子机制。”

攻击性影响可以被抑制

至少可以说，这项工作的意义是重大的，作者已经表明，抑制来自致癌突变体的BMP（骨形态发生蛋白）信号，可以缓解对正常干细胞的 “消极影响”。“Min Kyu Yum总结说：“除了能够检测肿瘤发生的早期事件外，我们的发现还为针对细胞串扰机制的干预策略铺平了道路。