三针mRNA疫苗才压住大魔王，提示中国：更高抗体的异源加强很重要_风闻

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                                          抗体为王

大魔王就是南非爆出的Omicron株（简称奥株），张文宏医生上周表示：针对大魔王的中和抗体研究结果，会在两周内见分晓。果然，相关研究纷纷出炉，吃瓜群众的心情坐起了过山车。

首先释放核弹的是南非科学家ALEX，12月7日他在推特上透露一个大坏消息和两个小好消息：

辉瑞mRNA疫苗针对大魔王的中和抗体滴度，出现了大幅下降；

病毒入侵人体的受体还是ACE2受体；

感染者再接种辉瑞mRNA疫苗，产生的抗体仍能中和病毒。

南非的这项研究用了最精准的真病毒（近水楼台嘛）去考验抗体，这是业界的金标准，结果可信度最高。一共有12名研究对象，其中6人只接种了辉瑞疫苗，另外6人在感染后接种了辉瑞疫苗。

结果显示（http://t.cn/A6xjTa5I）：针对原始毒株和大魔王的中和抗体水平分别为1321和32，也就是说针对大魔王的中和抗体确实有巨幅下降，官方算法声称下降41倍（简单粗暴1321/32）。

讲语法，降幅应说百分比，升幅才用倍数，所以这个中和抗体降幅为惊人的97.6%，S蛋白32个变异、RBD蛋白15个变异的大魔王果然不负众望

不过，只要中和抗体水平不低于50，就认为仍有保护效果。从上图来看，只接种疫苗者多数抗体跌破了50（5/6），感染再接种者多数抗体高于50（5/6）。这个现象提示，加强免疫获得的高抗体至关重要。

再来看瑞典Karolinska医学院的研究（http://t.cn/A6xjHqu0）。

该研究使用假病毒考验抗体，其把握度略低于南非的真病毒考验，研究发现：相比原始毒株，献血者和医务工作者的中和抗体滴度对于大魔王的降幅分别为86%和80%，前者的降幅高于对Delta株的降幅。该研究的中和抗体降幅值低于南非研究，但由于方法不同，还不能说这个结果就让人宽心了。

法兰克福大学医学病毒学研究所所长 Ciesek 博士在其自媒体上也披露了一些数据，显示情况不妙（http://t.cn/A6xj86Ty）。

Ciesek采用真病毒试验，结果显示：接种过2剂辉瑞疫苗者、接种过3剂辉瑞疫苗者和接种过2剂辉瑞疫苗曾感染者，这三种研究对象针对大魔王的中和抗体滴度，相对于Delta株的中和抗体滴度，均有不同程度的降幅，分别为90%、不到96.7%、96.7%。

最后是辉瑞自己的数据（http://t.cn/A6xYzinU）。

辉瑞的研究也是假病毒试验。接种2剂疫苗21天后，针对原始毒株、大魔王和Beta株的中和抗体滴度分别是155、6和36。试验中的检测限下限为10，也就是说大部分接种2剂疫苗者的中和抗体为阴性（检测不出来），无法搞定大魔王。

不过接种3剂疫苗者的中和抗体滴度明显更高，针对原始毒株、大魔王和Beta株的中和抗体分别是398、154和191，是2剂疫苗者中和抗体的2.6倍、25.7倍和5.3倍。19名接种3剂疫苗者中，只有1人的针对大魔王的抗体低于10，其余人目测都在50以上，一般认为仍有较好的保护效果。

以上这些研究样本量小，且暂无抗体持续时间的数据，所以都只是初步研究，提供的初步印象就是：大魔王确实对现役疫苗的免疫效果提出了重大挑战，但加强免疫（无论是疫苗加强还是感染加强）带来的高滴度抗体，暂时能够压住大魔王。

关于高水平抗体的意义，陶医生在6月份的 关于COVID疫苗的最新认知：高浓度中和抗体是关键 一文中就已经介绍过，这次的针对大魔王的加强免疫效果明显优于2针基础免疫，也再次验证了这一点，【抗体越高越好】这应该是对疫苗的关键性期待。

目前还没有灭活疫苗针对大魔王的中和抗体数据。从以往的规律来看，灭活疫苗的抗体滴度低于mRNA疫苗，保护率也略逊一筹，如果对大魔王的中和效果主要取决于抗体滴度，那么推测灭活疫苗的免疫效果也将受到不小影响。

有一种说法认为，灭活疫苗包含整个病毒颗粒，除了病毒S蛋白，还可能存在其他中和病毒的抗体位点，所以灭活疫苗受病毒变异的影响会小些。

                                              灭活疫苗是整个病毒球，其他疫苗只是突刺蛋白理论上陶医生同意这个观点，之前也有灭活疫苗中和抗体受其他变异株影响的研究，其抗体滴度降幅总体上看确实小于mRNA疫苗。但是，事实很可能只是：灭活疫苗抗体滴度本来就比mRNA疫苗低不少，可能再降也将不到哪里去，反而看上去比mRNA疫苗更好些。

总之，灭活疫苗的技术天花板摆在那里，除非改用新型佐剂增强免疫，否则接种灭活疫苗的意义就是对人体的免疫系统做一个基础动员，可以减少传播、预防重症和死亡，不奢求实现完全预防感染和传播。

中国大部分人已经接种过2剂灭活疫苗，现在正在逐步开展加强免疫。目前为止，中国还没有批准使用其他技术路线的疫苗对灭活疫苗进行加强免疫（简称“异源加强”），但是随着对中和抗体在保护效果中关键性作用的理解、随着各项异源加强研究结果的出炉，中国很可能在近期批准异源加强。

之前，陶医生已经多次科普异源加强的优势，详见：

中国疫苗“组合拳”更优：2剂灭活疫苗+“吸入加强”效果更优

COVID-19疫苗专班组长郑忠伟：效果更好的异源加强，蓄势待发ing

南非超变株来袭，张文宏医生的这项疫苗加强研究来得正是时候

这些科普中介绍到用腺病毒载体疫苗和重组蛋白疫苗，对接种2剂灭活疫苗者进行加强，免疫效果都更好。最近的一篇就是张文宏医生的全球首个重组蛋白疫苗加强灭活疫苗研究结果，但是此文推出后，有网友留言表示遗憾：为何只是空白对照，而没有用灭活疫苗加强做对照呢？

这确实是个好问题。

                                                          张文宏医生的异源加强研究部分结果张医生的研究显示：重组蛋白疫苗加强灭活疫苗，中和抗体翻了76倍（假病毒实验），RBD抗体翻了数百倍，针对四个变异株的中和抗体翻了74倍～97倍。

然而，这都是和接种2剂灭活疫苗后的抗体做比较，而不是和灭活疫苗接种第3剂后的抗体做比较。如果能用后者来做比较，那么异源加强优于灭活疫苗加强的观点就更有说服力了。

现在，这样的比较来了。

12月3日，北京大学和复旦大学的联合团队在Nature子刊Cell Research在线发表 Humoral immunogenicity and reactogenicity of CoronaVac or ZF2001 booster after two doses of inactivated vaccine 一文，对2剂灭活疫苗后，用灭活疫苗加强和用重组蛋白疫苗加强的免疫效果差异进行了直接PK。该研究中，加强用的灭活疫苗来自科兴中维，重组蛋白疫苗来自智飞龙科马，中和抗体采用真病毒试验。张文宏医生也参与了该研究的讨论。

                                                http://t.cn/A6xp6wYP这项研究在北京地坛医院的164名医务人员中随机分组开展，他们都在4～8个月前接种过2剂科兴中维的灭活疫苗（间隔28天），其中41人用灭活疫苗加强（灭活组），81人用重组蛋白疫苗加强（蛋白组），还有42人作为空白对照（空白组）。主要结果整理成下表：

可以看到，无论用哪种疫苗加强，针对各毒株的中和抗体滴度均是加强前的18倍以上，其中灭活组是加强前的18.3～23.9倍，蛋白组是加强前的32.7～44.3倍，且这种倍数差异有统计学意义。加强后蛋白组中和抗体均高于灭活组，是后者1.6～2.5倍，但这种倍数差异未见统计学意义。根据陶医生的经验，增加样本量，很可能显示蛋白组的抗体高于灭活组有统计学意义。

安全性方面，灭活组和蛋白组在各不良事件报告率方面均没有差异，且总体上报告的不良事件均为最轻微的Ⅰ级事件。

作者在讨论中认为，灭活疫苗加强的效果很不错，用重组蛋白疫苗进行异源加强也可能有助于预防COVID-19，且可能更有效应对变异株。

陶医生认为，重组蛋白疫苗和灭活疫苗技术路线不同，但在刺激免疫系统上是类似的，重组蛋白疫苗有可能更强些。但是，如果与腺病毒载体疫苗或mRNA疫苗相比，前两者的刺激力度偏弱，但不良反应也更少。重组蛋白疫苗对灭活疫苗进行加强属于异源加强，但其异源程度不及腺病毒载体疫苗或mRNA疫苗，产生的中和抗体高于灭活疫苗加强，然而也更加温和。

以上研究结果证明，用重组蛋白疫苗对灭活疫苗进行异源加强完全可行，且很可能比灭活疫苗加强略有优势。在目前的抗疫形势下，如果安全性有保证，那么任何有利于疫情控制的接种策略都应该值得鼓励。

陶医生建议，卫健委尽快允许异源加强，期望更少不良反应的人群可以推荐重组蛋白疫苗加强，对抗体更高要求的人群可以推荐腺病毒载体疫苗加强。