“伟哥”新用途：大幅降低男性和女性患阿尔兹海默症的风险..._风闻

阿尔茨海默症（AD）是最常见的痴呆症形式。根据国际阿尔茨海默症协会的数据显示，每3秒钟，全球就有一位AD患者产生。我国每年至少有30万新发病例，目前患者数已超过1000万，占世界AD患者总人口的1/4，而这一数字还在随人口老龄化攀升。预计到2050年，全世界阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

普遍观点认为，大脑中存在的β淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化Tau蛋白组成的神经原纤维缠结驱动了阿尔兹海默症，这一假设在该领域已经主导了超过25年。

然而，目前靶向Aβ和tau蛋白的药物对阿尔兹海默症患者缺乏临床效果。

阿尔兹海默症的易感性是复杂，多基因和多变的。仅仅确定易感基因并不能带来新的治疗方法。因此，开发治疗阿尔兹海默症的有效药物仍具挑战。

北京时间12月7日，发表在《Nature Aging》一篇最新研究中，来自美国克利夫兰诊所基因组医学研究所程飞雄博士领导的研究团队开发了一种基于疾病内表型模块的计算机网络医学方法，筛选出西地那非为预防阿尔兹海默症的候选药物。他们发现，服用西地那非可以大幅降低患病风险。

一提到西地那非，估计很多人第一时间想到的就是治疗男性勃起功能障碍的“伟哥”。是的，辉瑞公司最初将西地那非作为治疗心血管疾病的磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂进行了临床研究。然而，它并没有达到预期目的，反而被发现对治疗男性勃起障碍效果更好。因此，西地那非自1998年起在全球范围内上市，主要用来治疗男性性功能勃起障碍。

近年来，这种药物还被发现在一系列不同的科学背景下显示出前景，包括肺动脉高压、癌症和疟疾等研究。

在这项新研究中，研究人员利用一种计算方法整合了遗传学和其他生物学数据，构建了能展现阿尔茨海默症生物学特征的13个疾病“内表型模块”。

研究人员将这些模块绘制成一个包含了351444种人类蛋白相互作用的大型网络，并计算了1608种美国食品和药物管理局（FDA）批准药物的网络接近度分数，分数越高表示该药物在阿尔茨海默症相关模块中能与多种分子靶点进行相互作用。

分析结果显示，西地那非是得分最高的药物之一。

西地那非是一种磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂，磷酸二酯酶在人脑中广泛表达。最近的研究表明，磷酸二酯酶抑制剂通过调节神经元可塑性、减少tau磷酸化、改善认知障碍、减少Aβ斑块积聚和提高脑源性神经营养因子水平，在阿尔兹海默症临床前模型中具有有益的治疗效果。

为验证西地那非与阿尔茨海默症的关联，研究人员进一步分析了美国商业保险中723万人的理赔数据，发现使用西地那非与随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低69%有关。

当研究人员校正了性别、年龄这些潜在影响因素后发现：使用西地那非与男性随访6年后阿尔茨海默症确诊风险降低73%有关；与女性风险降低35%有关；与65-74岁年龄的人风险降低62%有关，与75岁及以上的人风险降低51%有关。

然而，研究人员强调，观察到的这种关联即使规模很大，也不等同于因果效应证据。例如，服用西地那非的人群可能还有其他原因，使他们降低了患阿尔茨海默症的风险。

程飞雄解释道：“值得注意的是，我们发现使用西地那非降低了患有冠状动脉疾病、高血压和2型糖尿病的人患阿尔茨海默病的风险，所有这些都是与疾病风险显著相关的合并症。”

程飞雄表示，他们目前正在计划一项机制试验和一项二期随机临床试验，以测试因果关系并确认西地那非对阿尔茨海默症患者的临床益处。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-021-00138-z