转载，关于病毒传播的认识_风闻

“传染病通常会越传越温和”；

“传染性越强的，致病性/致死率就会越打折扣”

“新冠迟早变流感”

以上说法各位估计都听过，

并且似乎有一定道理？

然而很可惜，就本次疫情而言，

以上都是误解，

又或者称之为wishful thinking（一厢情愿）也可以。

为了狠狠地刺破这些幼稚的投降主义幻想，老夫只能例行贩卖点焦虑了。

长期来看的话呢，传染性越来越强这个病毒演化的大方向是确定无疑的，但病毒毒力（virulence）和宿主抗病性（resistance）的情况却更复杂，双方此消彼长、交替领先，一刻都没消停过。

于是（邪恶的）科学家们专门发明了一个形象的名称来八卦这种共同演化关系，叫做——

宿主-病毒军备竞赛（host-virus arms race）

比如大伙儿熟悉的石老师就写过这方面的paper（大误）：

但今天咱就不啃石老师的大作了啊，

今天咱上几篇更应景的paper，好好贩卖一番焦虑吧~

一、

兔粘液瘤病毒（MYXV）和澳洲穴兔，正在上演的进化军备竞赛，最新进展是一种全新的疾病表型

这个例子讲的是高中生物教材上的一段佳话——澳洲穴兔和粘液瘤病毒（MXYV），

的续集。

话说生物教材上的澳洲穴兔，通过英勇不屈的常年抗争（就是不断下崽），终于把MXYV的病死率从99.8%下挫到26%，创造了肉身抗疫的辉煌战绩。

但这篇paper的作者却给这篇家喻户晓的励志故事补了一个悲剧续集。

下面老夫选译一点：

（标题）兔粘液瘤病毒（MYXV）和澳洲穴兔，正在上演的进化军备竞赛，最新进展是一种全新的疾病表型

（前略……主要讲了MYXV毒力逐渐减弱/兔子抗病性逐渐增强的过程，高中教材同款内容）然而毒力减弱并不是故事的大结局。穴兔种群迅速演化出遗传的抗病性，例如Urana株曾经对当地兔群有90%的致死率，7年之后同一地区兔群的致死率只剩26%。宿主抗病性的增长显然扭转了病毒的演化方向，在那之后，病毒的毒力开始不断攀升。虽然不同地区/不同毒株的毒力有显著差别与波动，但值得留意的是，病死率低于50%的毒株变得极为少见。毒力更高的毒株更有可能使那些抗病性更强的兔子处于更长的传播窗口期，因为这些毒株更不容易被兔子的先天免疫或适应性免疫清除。更高的毒力和免疫抑制的能力可以压制宿主的遗传抗病性——这对病毒来说是一条可行的演化路径。

虽然兔子与皮肤粘液瘤的故事已经成为各种教材上关于宿主-病原体军备竞赛的经典案例，但仍有一个明显的问题需要解答——如果宿主抗病性高了一尺，病毒毒力又相应高了一丈，之后宿主抗病性又因为选择压力而继续提升……那么病毒毒力会不会跟着无限升级？

各位你们别多想了，这又不是无限流小爽文，怎么可能会无限升级。

总之，故事的结局是——

病毒不玩了，直接了掀桌子……

病毒演化出了急性免疫抑制的终极大招。

于是曾经勇于跟病毒对刚，一度把病死率压制到26%的小兔兔们，再次享受到病死率90%+的待遇，

但这次，它们面对的症状再也不是皮肤粘液瘤，而是——

急性免疫系统崩溃和败血性休克。[含焦量5.0]“不是说传染病会越传播越弱吗，为什么新冠传播性越强的病毒杀伤力越强？”（上集）  https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkxODI3NzY1Mg==&mid=2247483712&idx=2&sn=082a3c10cd3386c7f47b5bab8258233f&chksm=c1b29a3bf6c5132d7e68e021029fa4efcf53f7aaec6e991bdc1abfa8949455a140dd81e2bcac&cur_album_id=2065392809066496000&scene=190#rd

接上集啊~

上集主要讲了澳洲穴兔和MXYV相爱相杀的小八卦。

但其实对于病毒的毒力演化来说，MXYV只是一种特殊情况。

为啥？因为这货初始毒力实在太高了，病死率99.8%起步。

以至于毒力真的会严重影响传播。

但就这个世界上绝大多数病原体而言，病死率高到传不开的情况并不存在。

对于这类平凡的大多数，影响毒力增减的因素要比单纯的传播效率复杂很多，比如说：

垂直传播

水平传播

共感染

体内毒株竞争

宿主免疫反应

宿主遗传基因异质性等

但下面我们可以看到，毒力是高还是低，也许病原体们并不在乎。

关于毒力演化的基础理论框架，主要分了三个流派，即：

亚利桑那大学Michael Worobey老师传染病演化课程讲义截图

tradeoff hypothesis（毒力-传染性权衡假说）

coincidental evolution hypothesis（演化巧合假说）

short-sighted evolution hypothesis（演化短视假说）

毒力-传染性权衡假说就是澳洲穴兔和MXYV的军备竞赛那一套，上集已经八卦过了，直接跳过吧；

第二种coincidental evolution更侧重于阐释细菌的毒力演化，也暂且跳过；

最后一种的short-sighted evolution可就有意思了。

——请品鉴：

埃默里大学巨咖Bruce Levin老爷：“（除了毒力极高或极低的那一小撮之外的）很多病原体，毒力的增减并不能给病原体群体带来演化方面的损益，在这种情况下，毒力的增长，归根结底不过是……

SHIT HAPPENS.”

Levin老爷咖位大，措辞可以不讲究，其他后辈末学可没法跟着浪……

下面继续搬运亚利桑那大学Michael Worobey老师多年以前的讲义提纲吧（当然Worobey老师如今也是大咖了）：

**简单翻译成人话：**短视演化是一种自然选择可能选出高毒力毒株而非高传染性毒株的情况。

演化短视假说的核心论点——（病原体的）自然选择是一种本地化现象，分别在每个宿主体内发生，（病原体）在某个特定时间和某个特定宿主体内取得的选择优势，和其他时间/其他宿主没有直接关联。

**简单翻译成人话：**病原体通过突变在宿主体内取得一些生存优势，包括免疫逃逸、加速复制、侵入新的组织/器官等，这些突变有时会顺带造成毒力增强，并且不会给病原体带来跨宿主传播方面的优势，但病原体很短视，它们根本不在乎。

**于是乎，**shit happens。

**简单翻译成人话：**流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌——这类病原体有可能进入脑脊液（并造成毒力暴增），这是一种宿主体内竞争方面的绝对优势（因为成功开疆拓土了），但却是跨宿主传播方面的绝对劣势（因为宿主死于脑膜炎了…）。然而病原体短视，所以他们并不在乎。

脊灰病毒同理。

HIV似乎也同理。

所以啊，归根结底，

有时候毒力的增加只是

“SHIT HAPPENS”

继续掉点书袋吧：

The same mutations that enhance the reproduction and dispersal of the pathogen also enhance its virulence in the host, causing much harm (disease and death). If the pathogen’s virulence kills the host and interferes with its own transmission to a new host, virulence will be selected against. But as long as transmission continues despite the virulence, virulent pathogens will have the advantage. So, for example, virulence often increases within families, where transmission from one host to the next is likely, no matter how sick the host. Similarly, in crowded conditions such as refugee camps, virulence tends to increase over time since new hosts cannot escape the likelihood of infection.

**简单翻译成人话：**体内竞争优势的相关突变可能会顺带造成病原体毒力增强，而又不一定会造成跨宿主传染性增强。但只要跨宿主传播链不断，毒力增强的那部分病原体就仍然可以保持竞争优势（因为它们的体内竞争优势更大）。

至于为啥传播链不断呢？重点在最后一部分：

因为存在家庭传播和聚集性传播。

在这类高危传播场景下，哪怕跨宿主传播受到了高毒力的拖累，病原体照样传得开，而一旦传开，成功进入下一位宿主体内，高毒力的竞争优势就可以充分发挥了。

现在各位请回头琢磨一下新冠感染的发生频率，是不是刚好以家庭感染和群体聚集性感染为主呢？

嗯嗯嗯？

哦对了，这种因为shit happens而发生的毒力增强，似乎不是新冠病毒的专利。

大表哥SARS也有这个苗头。

——请品鉴：

来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3255850/

用本来几乎没有致病性的SARS毒株在BALB/c小鼠身上做连续传代感染试验。传到第15代就搞出了致死率100%的hot strain……

这一集会牵涉到疫苗，所以咱先预防性地摆明个立场吧：

疫苗是当前最有效、最可及的药物性预防手段，打疫苗可以防重症，更可以保命。

摆完立场之后，下面开始正式贩卖焦虑了啊。

话说之前提到了部分病原体毒力与传染性之间的权衡（澳洲穴兔的例子），也提到了部分病原体根本不在乎毒力高低（shit happens假说）。

但大伙儿可能会好奇——咱人类可是有疫苗的。

那么在本来就十分复杂的宿主-病原体装备竞赛当中再加入疫苗的外力作用，会产生什么样的有趣变化呢？

——请品鉴：

（标题）有缺陷的疫苗可以增强高毒力病原体传播

宾州州立大学Andrew Reed老师的经典研究，马立克氏病毒（MDV）毒力演化和疫苗的关系。

大伙已经知道，致死率最高的那些病毒株通常会把自己也搞死——因为他们过于擅长摧毁细胞和制造症状，在宿主死亡之前它们都还没机会扩散。

然而，上述事实居然并不适用于马立克氏病毒。

这是有史以来最致命的病原体之一——如果碰上毒性最强的毒株，所有没有接种的鸡都会在十天之内死亡，病死率高达100%。

没有任何人类病毒具有这种恐怖毒力。哪怕是埃博拉、马尔堡或者尼帕病毒，都没法在十天内杀死所有人。

造成这一例外的原因说不定是疫苗——或者更确切地说，原因是接种过马立克氏病疫苗的鸡很难发病，但疫苗却无法阻止传播的尴尬现象。

我们把具有这种特性的疫苗俗称为“泄露型”疫苗（leaky vaccine）。

而鸡MDV疫苗正是一种典型的“泄露型”疫苗——它可以很有效地保护宿主不发生重症，但它没法阻止马立克氏病在鸡舍四处传播。

现在马立克氏病每年造成全球养鸡业大约20亿美元的经济损失。这种传染病的病原体MDV有多种不同毒株，毒株之间的毒力相差巨大。

马立克氏病于1903年被发现，之后一直到60年代，这种病毒的毒力都基本没有变化，并且相对比较“温和”，通常只会造成肢体麻痹或者瘫痪，病死率则只有10%左右，部分高毒力株可能达到60%。

但随着疫苗的推广，病毒毒力居然神奇地节节攀升。

从七十年代起，雏鸡接种MDV疫苗的尝试使得整个家禽养殖业避免了崩盘的风险。

但人们很快发现，鸡群还是会被感染，只是不再病死。

然后，在接下来的半个世纪，这种疾病的表型逐渐变得越来越恐怖。现在它足以让鸡的脑组织迅速烂成一摊浆糊。

“最毒的病毒株可以让所有没接种的鸡在十天内必死无疑。”Andrew Read老师多次强调。近年来，专家们开始怀疑，导致MDV强力毒株逐渐流行的罪魁祸首到底是不是疫苗，但没有试验可以证明，直到Read老师出马。

Read老师的团队选用罗德岛红鸡作为研究对象，他们分别给已接种和未接种的两组鸡感染五种毒力不同的MDV病毒株。

他们观察到，其中毒力最强的毒株，如Read老师所说，在十天之内搞死了所有未接种的鸡，以至于他们都没机会排毒。

但作为对比，接种组的鸡存活期得到显著延长，其中80%都存活超过两个月。

然而，讽刺的是，这些存活的鸡却有机会排出大量病毒，比未接种组高出几万倍。

咱还是直接看Read老师的论文配图得了：

如上图，不同颜色的折线代表不同MDV毒株（毒力有差异）。

实线代表接种组，虚线代表未接种组。

红线就是上面Read老师说的那种十天必死的变态强力毒株。

如图A，感染强力毒株后，接种组两个月后仍然存活八成，而未接种组10天内必死无疑；

如图B，未接种组没有造成任何续发感染（因为死太快了，根本来不及），而接种组一个月以内传染了第三组所有的鸡；

如图C，和接种组发生高危暴露的第三组在49天之内必死无疑（因为第三组没打疫苗），而和未接种组发生高危暴露的第三组则100%存活（因为未接种组自己先死光了，根本没机会传播）。

鉴于以上情况，现在假设各位是商业养鸡场老板，各位该如何抉择？

如果不打疫苗呢，各位的养鸡场会全灭，各位也会破产。

如果打疫苗呢，本来不该存在的变态毒株会继续生生不息，甚至越来越变态。

各位怎么选？

最后的灵魂拷问来了：

现如今的新冠疫苗算不算leaky vaccine？

（关于这个话题，明天咱接着八卦得了）

附，宾州州立大学关于Read老师本研究的综述视频（生肉，需野生翻译君……）：

，时长05:02

后记：其实这个问题特别容易解决啦。

对于养鸡场来说，降低鸡舍密度，病鸡扑灭，切断感染链即可。

对于对抗新冠病毒的人类来说则是——清零解百愁。