mRNA疫苗可能比你想的好，灭活疫苗可能比你想的差——关于疫苗与免疫的一些事实_风闻

作者的话：

如果说传染病学还勉强算是我的专业领域的话，那免疫学就完全在我的专业范畴之外了。所以这篇文章本不该由比我来写。可惜在我目力所及之处，却未见到本该做这些事之人出来做他们该做之事。故此，我这个民科毕业的厨子便不得已越俎代庖做做那庖丁解牛之事——不过至少序列相近，其结果应该比百度百科的那群老爷们写得东西靠谱些。如果能抛砖引玉，刺激来真正的专业人士为大众科普，就再好不过了。此篇文章承袭我一贯之所为，虽然介绍的是一些一般性的免疫学常识，但主要还是为了消弭诸君对于新冠及其疫苗的一些疑惑或误解而为之（过去的例子包括：蝙蝠，病毒DNA与宿主DNA融合），因此我的举例和说明有时可能仅适用于冠状病毒家族（如SARS**、MERS**、普通感冒），而非其它类型的病原。所以，烦请注意，不要将这些事实和道理过分引申。当然，对于能有的放矢的指正我的错误的人，我一向是欢迎的。

免疫力的持续时间和重复感染问题

这两个问题应该是大家都比较关心却又缺乏常识的，也决定了何为科学合理的防疫策略。免疫力的持续时间决定了疫苗或感染提供的保护期的长短（注：所有的免疫保护实际上都是跟食物一样有“有效期”的。世界上没有任何获得性的“终身”免疫。如果我们日常中称某一疾病可以被“终身”免疫，其实只是因为大部分人对这些疾病的免疫力持续时间超过了我们的平均寿命，若人类寿命可至300岁，则大概就没有什么“终身”免疫的说法了），免疫力的强弱决定了人预防感染或从感染中痊愈的能力。这两者皆可量化，并可结合人体免疫反应的过程加以说明（图1）。

图1 免疫反应的过程。出自[1]

人体对病原的防御机制有多种分类方法。可以分为物理性（如皮肤、血脑屏障）和体液性（如溶菌酶、胃酸、白细胞），也可分为先天性和获得性。我们常说的“免疫”实际上多指的是一种获得性的体液防御机制。如果将人体想象成一个国家，先天性的免疫就好像这个国家的“常驻部队”，无论何时都游走在国境线上或重点防卫地区，对力量较弱的来犯之敌予以消灭或驱离；而获得性免疫则更像一场行绝地反击的“卫国战争”，是在先天性免疫被突破之后，用来对付突破了人体“防线”的敌军的全面战争。（注：免疫反应的整个过程牵涉到诸多的细胞信号传导和相关化学物质、以及多个人体系统，我在此就不详述了，有兴趣的可以自己去翻翻免疫学的书，正常完成高中生物教育的应该都能看懂。）病原体对人体的成功入侵证明了敌军过于强大，“常驻部队”已经不足以将之击退了。因此，为了保护人体不受进一步的侵害，我们的身体在接到了相关信号后，就开始了更大规模的战争动员。作为侦察部队的细胞会把了解到了敌军的信息（抗原）传递给免疫系统的一些“传令兵”，再由它们把消息传送到位于某处淋巴组织中的“前敌指挥部”，“前指”随后会根据这些信息选择适合执行反击任务的特异性淋巴B/T细胞，在骨髓中对它们进行训练，随后放出，开始反击，开始第一次免疫反应（primary adaptive immune response）的“战役”（图1）。B细胞生产作用类似地雷的抗体（antibody），消灭细胞外的病毒；T细胞（T cells）执行“毛式救援“，直接消灭病毒和被它感染的细胞。两相作用的结果，就是感染初期大幅度的”增兵“和“增产”，人体内的T细胞和抗体水平快速上升，击退来犯之敌。然后，随着大部分的病原体的消失，人体也随即从“战时状态”开始恢复到“和平状态”，T细胞迅速“退伍”，B细胞在一段时间的“充实军备”后也会陆续关停。而这段B细胞“兵工厂”在战后持续生产的时间，就是所谓的免疫保护（protective immunity**）期。我们一般说的免疫力能持续多久，实际上指的也就是这段时期**。对于包括新冠病毒在内的冠状病毒，免疫保护期一般最多持续半年到一年[2-5]。在这段时间内，由于人体内遍布“地雷”，也就是抗体水平比较高，在大多数情况下能把入侵的病毒第一时间直接“炸死”，人体呈现出不会被感染的状态（注：具体情况还要取决于暴漏剂量，用ID50之类的参数衡量，如果地雷不够或者敌人血太厚那也是炸不死的）[6]。在大部分特异性免疫细胞也纷纷“退役”后，人体对这种病原的抵抗力便逐渐下降，最终可能等于或仅仅略高于感染（或免疫）前的水平。这时候，这些免疫细胞和抗体已经不足以再防止感染了，免疫保护期宣告结束。但是，一些精英B/T细胞被免疫系统保留了下来，作为“储备士官”放在了骨髓或其它重要的免疫系统“司令部”当中。当病原第二次“入侵”或者使用假的病原（疫苗）进行“演习”时，人体就会重复初次免疫反应的过程，但是由于“储备士官”们的存在，这次的反应速度会更快，激发的免疫水平也更强，持续更久（见图1第二段“second infection”）。（注：乙肝疫苗就是利用这种原理，进行多次接种，使免疫保护期达到十年以上的保护期的。）因此，由于反应迅速，二次感染或已接种疫苗的人即使被感染，一般病情也不太严重，并且会痊愈得较快，这也是当下的新冠疫苗的最主要作用。

疫苗的类型和优缺点

现在的疫苗按照其功能物质来分，可以分为三类：

1.      全生物体疫苗，例如灭活疫苗、重组病毒载体疫苗；

2.      亚单位疫苗，例如蛋白疫苗；

3.      核酸疫苗，例如mRNA疫苗；

各个疫苗的概念、子类推荐去阅读WHO的COVID-19疫苗科普文章（有中文），我不再赘言。在此，我主要就目前所知谈谈各疫苗的优缺点。

以安全性排名，肯定是亚单位疫苗独占鳌头。特别是不使用载体的亚单位疫苗，因为仅用能够引发最特异性免疫反应的病原体蛋白质或多糖作为疫苗抗原，几乎不会产生其它多余的抗体，所以也几乎没有什么副作用（除非蛋白没有纯化干净）。国内做完三期的亚单位疫苗中，中科院研发疫苗和CLOVER疫苗[7]都属此类，国外也有不少，如赛诺菲的疫苗[8]。使用载体搭载亚单位有利于抗原的呈现，所以会比可溶性亚单位疫苗免疫效率更高，但是可能由于载体与生物体的异质性而引起过敏反应。除了安全性高以外，这类疫苗的保护效率也比较高，储存条件也不太苛刻，乍看下是最理想的疫苗；但是其研发速度慢，工序相对复杂，生产周期长，所以到目前为止，都还没一种进入WHO的紧急授权名单；而且如果要针对变异株升级就又得重走一遍流程，所以具体效果有待观望。

安全性次之的是全生物体疫苗。其中重组病毒疫苗如果所用的病毒载体足够成熟，则在安全性和保护率上都可以媲美蛋白疫苗，可能是我们对付全球性大流行的最佳武器；但如果病毒载体没选好，重组的时候把什么不该放进去的核酸片段放进去了，可能也会诱发一些问题[9]（大家心照不宣）。我国疾控中心研发的腺病毒疫苗Ad5-nCoV、俄罗斯的Sputnik V疫苗、古巴的自研疫苗、美国的Novavax、强生疫苗和全球使用最广的英国阿斯利康疫苗都是这个路线。这里我要着重要提一下俄罗斯的“大卫星”，它采用了不同于大多数载体疫苗的双载体方法，在两针疫苗中分别用了两株不同的腺病毒作为载体，使得最终的抗体水平和保护率要显著高于其它各家的载体疫苗[10]。这种自带的混合接种模式或许是未来此类疫苗的发展方向。另一种全生物体疫苗就是直接使用致病的病毒或细菌本体，经过灭活或减毒来形成疫苗。这种方法的缺点是特异性不强，产生的有效中和抗体（注：免疫保护的最重要抗体）数量相对较低[11, 12]。可能的原因之一是，因为病原体本身有多种物质或亚单位（注：见前文）具有抗原性，所以当使用整个病毒作为疫苗时，会保留所有的抗原，而这些抗原中仅仅有一部分（例如刺突蛋白）与病毒入侵细胞有关，但免疫系统会“照单全收”，产生各种类型（例如病毒的衣壳蛋白）而非仅仅是阻止病毒进入细胞的那种抗体，这就占用了部分免疫系统的“生产能力”，降低了生产中和抗体的比例。（注：其它类型的抗体可能会在细胞性免疫中起重要作用，但是对于保护性免疫则至今还未发现有什么作用。）这类方法的最大优势是工艺比较简单，只要有可培养的病原体，就不需要太长的研发时间，并且能比较容易地规模化生产。

安全性暂时垫底的是核酸疫苗则拥有最高的抗体浓度，实际的保护率在各国都有所不同。核酸疫苗使用的是能够与细胞膜融合的纳米载体材料，而这些包裹核酸的载体本身并不像病毒载体那样是的生物合成的物质，所以大多对细胞具有毒性，因此在上世纪80年代开始实验后，一直都没有可用的疫苗产品推出。而因为核酸本身不稳定，RNA比DNA更不稳定，所以RNA疫苗的纳米载体的保护性必须更强，也就更难找到一种满足条件的低毒物质了。不过在最近十年，因为材料科学的进步，核酸疫苗的桎梏也被打破，在COVID-19爆发前，已经有数种流感的mRNA疫苗处于临床试验中；而在大流行之后，由于辉瑞、Modena、BioNTech疫苗的迅速使用，也给了这类疫苗一个前所未有的测试机会。核酸疫苗的最大好处是研发速度奇快，而且不需要病原体；只要有一段有效的抗原序列，就能直接用合成生物学的手段生产相应的核酸，所以非常便于升级（理论上讲，三天就能迭代），被认为对于能够快速变异的病毒（如HIV）可能会有奇效；此外因为人体细胞工厂合成抗原，疫苗的结构可以极度简化，并且作用时间比较长。但由于使用了难以不稳定的核酸作为功能物质，所以保存条件极其苛刻，对发展中国家和地区极度不友好（贫困地区能有多少超低温冰箱？）。

既然我们是一个唯物主义者建立的国家，那么各位在评论时还是应该多搜集的事实证据，不要只靠"No one knows xxx better than ME!“作为支撑自己观点的东西。要想学人家懂王的张口就懂，至少先拿到那样的权势身家，然后去太阳上走一圈吧？

P.S. 

今天又补充了一些我还能找到的参考文献（部分以超链接的形式加入）。剩下的一些观点，尤其是关于非特异性抗原的作用和问题的部分的文献，已经淹没在我的文献海里不知所踪了，这里说声抱歉。

有条件和能力的朋友如果对新冠的感染过程感兴趣，我推荐这篇讲机理的论文[13]；对各种疫苗的效力和作用机制感兴趣的，我推荐另一篇[14]。

PP.S.

看到评论区有一个以“特异性越强，抗变异能力越弱”来试图证明灭活疫苗高人一等的观点，可能涉及一个很多人的常见错误，所以我在此说明一下这个观点错误的地方。“特异性越强，抗变异能力越弱”这句话用在抗原-抗体上并没有错，但是用来说明疫苗的有效性就很成问题了：

1.并不是所有病毒上的抗原被抗体结合都能防止其感染的。以目前的所知来看，那些特异性不强、广泛存在于冠状病毒中的抗原被抗体结合后几乎都是不具有防感染能力的。这就相当于你家有10个门，但9个门后面都是墙，只有一个门能进屋，那9个门的钥匙可能都和别人家的假门钥匙一样，只有这一个真门的钥匙不同，但也只有这把钥匙能真正开启房屋的大门。抗体的特异性也是一样，现在只有刺突蛋白的抗体是这个“真钥匙”，剩下的抗体可能全是“假钥匙”。

2.特异性越强，证明抗体与相应抗原的结合能力越强，越能阻止病毒感染细胞。还是拿钥匙与锁举例子，一个特异性不强的抗体，就好像能插入很多把锁的钥匙，但是插进去不见得能扭得动，扭得动不见得能扭到能开锁的位置；而特异性强的抗体，则像是这把锁的原装钥匙，或许只能插入一把锁，但可以让人很轻松地把这把锁打开。

不管是以上哪点，都说明了特异性与抗体结合效力是正相关的，在抗体免疫中没有“鱼和熊掌兼得”的好事，这是免疫学的基本常识之一。

参考文献

1.            Parham, P., The immune system. 2014: Garland Science.

2.            Edridge, A.W.D., et al., Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nature Medicine, 2020. 26(11): p. 1691-1693.

3.            Wajnberg, A., et al., Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Science, 2020. 370(6521): p. 1227-1230.

4.            Huang, A.T., et al., A systematic review of antibody mediated immunity to coronaviruses: kinetics, correlates of protection, and association with severity. Nature Communications, 2020. 11(1): p. 4704.

5.            Huang, C., et al., 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet, 2021. 397(10270): p. 220-232.

6.            Khoury, D.S., et al., Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine, 2021.

7.            Richmond, P., et al., Safety and immunogenicity of S-Trimer (SCB-2019), a protein subunit vaccine candidate for COVID-19 in healthy adults: a phase 1, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 2021. 397(10275): p. 682-694.

8.            Francica, J.R., et al., Vaccination with SARS-CoV-2 Spike Protein and AS03 Adjuvant Induces Rapid Anamnestic Antibodies in the Lung and Protects Against Virus Challenge in Nonhuman Primates. bioRxiv, 2021: p. 2021.03.02.433390.

9.            Pavord, S., et al., Clinical Features of Vaccine-Induced Immune Thrombocytopenia and Thrombosis. New England Journal of Medicine, 2021. 385(18): p. 1680-1689.

10.         Logunov, D.Y., et al., Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. The Lancet, 2021.

11.         Li, D., et al., Waning antibodies from inactivated SARS-CoV-2 vaccination offer protection against infection without antibody-enhanced immunopathology in rhesus macaque pneumonia models. Emerging Microbes & Infections, 2021. 10(1): p. 2194-2198.

12.         Yue, L., et al., A third booster dose may be necessary to mitigate neutralizing antibody fading after inoculation with two doses of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine. Journal of Medical Virology, 2022. 94(1): p. 35-38.

13.         Jackson, C.B., et al., Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2021.

14.         Sadarangani, M., A. Marchant, and T.R. Kollmann, Immunological mechanisms of vaccine-induced protection against COVID-19 in humans. Nature Reviews Immunology, 2021. 21(8): p. 475-484.