全球首个新冠口服药获批，对多个变异株有效_风闻

　　轻中度患者有福了

　　撰文 | 燕小六

　　当地时间11月4日，英国药品和保健产品监管局（MHRA）批准全球首个抗新冠病毒口服药Molnupiravir（以下译为莫努匹韦）在该国上市。

　　根据MHRA公告，该药将用于18岁以上住院或重症风险较高的轻至中度新冠患者。所谓“风险高”，是指其至少有一个易发展为重症的危险因素，如肥胖/超重、高龄（＞60岁），患糖尿病或心血管病等。

　　该药需每天口服两次，每次4粒，服用5天为1个疗程。研究显示，在新冠检测阳性且出现症状的5天内用药，患者的住院或死亡风险将减半。

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　　对多种变异株皆有效

　　莫努匹韦由默克公司和Ridgeback生物技术公司联合研发。

　　根据“医学界”早先发布的《深度解读｜首个新冠口服药来了，对疫情有何影响？》（点击标题了解更多），它对包括新冠病毒在内的多种RNA病毒具有活性，可致病毒产生错误突变，从而干扰病毒复制，达到抗病毒作用。

　　从MHRA公告看，莫努匹韦在该国获批上市，主要依据是今年10月1日，默克公司发布Ⅲ期临床研究MOVe-OUT中期分析结果。该研究原计划招募1550名未接种疫苗的新冠患者。因前期数据喜人，研究提前终止招募。

　　该中期分析表现出2方面积极结果：

　　第一，用药组住院和死亡风险减半。

　　775名受试者被随机分组后29天，莫努匹韦组与对照组的住院或死亡率分别为7.3%（28/385）和14.1%（53/377）（p=0.0012）。共8名受试者死亡，全部在对照组。据此，研究人员认为，莫努匹韦能将轻中度患者进展为重症或死亡的几率降低50%，且将死亡率拉低至0%。

　　第二，对变异株感染有效。

　　约40%受试者接受病毒测序。结果显示，莫努匹韦在变异株Delta、Gamma和Mu中，显示出一致的疗效。

　　“基因毒性”问题未解答

　　“基于MOVe-OUT分析，莫努匹韦组和对照组的安全性相当，出现药物不良事件的几率没有统计学差异。”耶鲁大学医学院传染病学专家Albert Shaw发文称，但在Ⅲ期中期分析发布1个月就上市，无法解答药物的长期安全性问题。

　　人为地增加病毒突变率，直到它不能再复制并最终消失的过程，称为致死突变。像莫努匹韦这样，通过向病毒RNA插入错误代码，永久改变其遗传信息的，被称为致突变剂。今年5月，美国《传染病杂志》发布北卡罗来纳大学研究称，致突变剂可能对人类基因产生致畸影响。这可能诱发癌症，也可能影响胎儿发育、增加出生缺陷发生率。

　　美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）前负责人Rick Bright表示，在接受类似莫努匹韦的动物药物实验中，其后代被发现出生时没有牙齿，或部分头骨缺失。2020年4月，由于担心致突变性，还在任上的Rick Bright拒绝为莫努匹韦研发提供资金。

　　英国MHRA表示，上述“基因毒性”问题已被广泛研究过，并未发现对人类构成风险。动物实验未发现莫努匹韦具有基因诱变或毒性，因此得以进入Ⅲ期临床。

　　但耶鲁大学医学院传染病专家Jaimie Meyer指出，MOVe-OUT研究没有纳入怀孕、哺乳期或备孕女性。受试男女都被要求采取避孕措施，用药后1周内不能发生无保护性行为。“药物从临床试验走向市场，长期安全性问题将格外重要。”

　　中国自研药受关注，或能用于重症治疗

　　根据“华尔街见闻”见智研究所信息，除莫努匹韦外，中国开拓药业的AR（雄激素受体）拮抗剂普克鲁胺、罗氏的RNA聚合酶抑制剂AT-527以及辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332，都是抗新冠病毒口服药。前期数据显示，这3款药物普遍对非住院的轻中症患者有明显效果，能快速降低病毒载量，降低病情转重的可能。

　　据称，这3款药物也有望在今年年内披露Ⅲ期中期数据。按惯例，这一数据发布后，研发方可以申请“紧急使用授权”。一旦获批，药物可在相应地区合法上市。

　　其中，开拓药业的AR拮抗剂普克鲁胺，备受关注。资料显示，普克鲁胺通过抑制雄激素受体功能，从转录水平下调ACE2和TMPRSS2表达，进而阻断新冠病毒进入宿主细胞。

　　开拓药业创始人童友表示，普克鲁胺或有望成为轻、中、重症新冠患者全疾病周期的治疗药物。在巴西进行的重症患者Ⅲ期临床试验初步数据显示，服用普克鲁胺后，重症患者的死亡风险下降92%，患者住院时间中位数为5天；而对照组为14天。分析称，它或能抑制免疫风暴和炎症风暴，这一点与其他在研药物有所不同。

　　开拓药业日前发布公告称，普克鲁胺用于住院患者治疗的Ⅲ期全球多中心临床试验，已于10月1日在美国完成首例患者入组及给药。该试验并在中国、菲律宾及巴西等14个国家的医疗中心展开。

　　口服药能终结疫情吗？

　　莫努匹韦获批，被视为“抗疫新曙光”。其口服给药的方式将极大提高患者依从性和便利性。而居家隔离治疗也能减轻医院工作量，有助于避免医疗挤兑。

　　但有评论指出，这可能导致新一轮疫情大流行。

　　首先，药物及时、有效分配，是一个问题。

　　莫努匹韦的适用人群较局限。除轻至中度症状、至少有一个高危因素外，该药越早用效果越佳。MHRA建议，应在检测阳性后出现症状5天内尽快服药。

　　这个时间点格外重要。早前针对武汉新冠患者的临床研究表明，感染者从最初的轻症，发展到呼吸困难的平均时间为5天。

　　但在多数国家，病毒检测并非“强制行为”，由民众结合自身情况、居家自检。这可能导致患者错过最佳用药时间。

　　其次，轻中症患者居家治疗时，其流动性可能提高，或导致病毒更多传播。

　　医生对于符合条件的患者开具该药，患者无须住院隔离即可离开。7月，印度公布莫努匹韦研究数据，称疗程5天、观察时长28天，78.3%的轻症患者核酸转阴。那意味着，在一段时间内，阳性患者可能在自由活动时，将病毒传播出去。而新被感染的患者同样也会去开药、自由活动，以及传播病毒。

　　美国有线电视新闻网（CNN）报道，抗病毒口服药可能是“游戏规则改变者”。但在药物供应初期，这仅仅是少数国家的“游戏”。

　　默克公司表示，今年年底前将生产1000万个疗程的莫努匹韦。

　　截至目前，美国政府已订购12亿美元、约合170万个疗程的药物。同时，包括新西兰、澳大利亚和韩国等亚太地区至少8个国家或地区，已签署协议或正在谈判采购。其中，澳大利亚确认购买30万个疗程。

　　截至10月，英国已购买48万个疗程的相关药物。英国政府和英国国家医疗服务体系（NHS）将确认如何在疗程内配置使用。独立药物分析师Penny Ward告诉《英国医学杂志》，按照英国目前日均新增4万余例感染的速度，很快就用完了。

　　“我们最担心的是，就像新冠疫苗分配那样，富裕国家获得远远超过其人口数的份额。而低收入和中等收入国家再一次处于劣势。”CNN称。

　　10月27日，默克公司及其合作伙伴Ridgeback声明，已经与联合国达成一项治疗许可协议，将在全球105个中低收入国家放弃专利，允许其生产仿制药。

　　默克公司还表示，计划对发展中国家采用分层定价策略。根据路透社透露的一份文件草案，世界卫生组织（WHO）正致力让低收入国家以每疗程10美元的价格，获得治疗。

　　资料来源：

　　1.Merck and Ridgeback’s Molnupiravir, an Oral COVID-19 Antiviral Medicine, Receives First Authorization in the World. Merck

　　2.Covid-19: UK becomes first country to authorise antiviral molnupiravir. BMJ. 2021; 375. doi.org/10.1136/bmj.n2697

　　3.Countries in Asia are placing orders for a new drug to treat coronavirus. Poorer nations could miss out again. CNN

　　4.Molnupiravir: The Game-Changing Antiviral Pill for COVID-19?. John Hopkins Bloomberg School of Public Health

　　5.9 Things You Need To Know About the New COVID-19 Pill. Yale Medicine

　　6.新冠口服药即将问世？四季度关注这4家公司3期临床揭盲 | 见智研究所. 华尔街见闻

　　7.Molnupiravir: long-term safety questions linger as approvals approach. pharmaceutical technology

　　8.β-D-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells. The Journal of Infectious Diseases. Volume 224, Issue 3, 1 August 2021, Pages 415–419. doi.org/10.1093/infdis/jiab247