《柳叶刀》子刊：三大高发癌症，不同年龄特征大不同_风闻

由于全球预期寿命的持续延长及多数癌症类型在老年群体中发病率过高，老年患者的癌症诊疗越来越受关注。

然而，肿瘤内在特征（如组织病理学表现或分子特征）是否因年龄而异，以及这些差异可能如何影响癌症诊疗，却很少受到关注。此外，患者年龄偏大可能与肿瘤微环境行为的生物学差异有关，在这一领域迄今研究不足。

近日，《柳叶刀-老龄健康》（The Lancet Healthy Longevity）发表了一篇综述，详细阐述了几类常见癌症中，与年轻患者相比，老年患者在肿瘤组织学和亚型分布上存在明显差异，肿瘤突变和其他分子变化的年龄特异性模式也存在差异。这些信息可以为更个体化的癌症治疗提供新视角，最终改善老年癌症患者的预后。

由于乳腺癌、肺癌及结直肠癌是中国人群高发癌症类型，今天，本文将主要与读者分享这三大癌症类型随年龄变化的生物学差异。

截图来源：The Lancet Healthy Longevity

乳腺癌

乳腺癌为全世界女性中最常见的癌症，平均诊断年龄为62岁。

和年轻人相比，患者年龄越大，恶性肿瘤的发生率越低。浸润性导管癌亚型（最常见的亚型，也称为非特殊类型浸润性乳腺癌，约占乳腺癌的70%）所占比例随年龄的增长而持续下降，而浸润性小叶亚型（约占乳腺癌的15%）所占比例随年龄变化是多变的。

老年患者三阴性乳腺癌和HER2+亚型更少，管腔肿瘤更多，但所有亚型在所有年龄层均会发生。

老年群体患HER2+可能性略低，HER2+在约15%的乳腺癌中过度表达。随着年龄的增长，三阴性乳腺癌的发病率要低得多，如果患病，由于肿瘤生物学特性呈现为浸润性导管癌较少且为罕见亚型（如三阴性大汗腺癌或小叶癌），这对老年群体更有利。

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伴随年龄增长，肿瘤突变景观也有所不同。例如，与年轻人群相比，在老年乳腺癌人群（＞65岁）中，发生TP53、ATK1、GATA3和MAP2K4突变较少；相比之下，发生PIK3CA、MLL3、CDH1和MAP3K1突变更为常见。

间质肿瘤浸润淋巴细胞的检测，已成为乳腺癌患者预后的可靠生物标志物。间质肿瘤浸润淋巴细胞的增加预测了所有分子亚型患者对新辅助化疗的反应，也与三阴性乳腺癌和HER2+乳腺癌的总生存期获益相关。随着年龄增长，在一般乳腺癌患者尤其是三阴性乳腺癌患者中观察到间质肿瘤浸润淋巴细胞的百分比下降。

在管腔B型肿瘤中，系统免疫及瘤周免疫的年龄依赖性变化已有报道。据观察，年龄相关性淋巴细胞肿瘤浸润减少，免疫结构改变（CD3+，CD5+，特别是细胞毒性CD8+细胞密度降低），但对不同乳腺癌亚型需进行进一步的研究。

肺癌

一般来说，患有非小细胞肺癌（NSCLC）的老年患者更常被诊断为鳞状细胞癌（SCC），而患有腺癌的几率较低。在分期特异性 5 年总生存率上，鳞癌低于腺癌。

肿瘤突变负担随着年龄的增长而增加。综述介绍了EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因等突变情况。值得注意的是，特定的肿瘤基因组EGFR变化因年龄而异：21号外显子L858R突变在老年群体中发生频率更高，但在年轻患者中，19号外显子缺失的发生更为频繁。值得注意的是，患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性取决于潜在突变亚型，与L858R突变相比，具有19号外显子缺失的患者，其无进展生存期和总生存期明显更长。

KRAS突变在NSCLC中很常见（20%-40%），往往与较差的预后有关，这一突变在老年人群中更为普遍。

BRAFV600E突变在老年人中可能更常见（与黑色素瘤相比），但BRAF抑制剂可靶向的BRAF突变非常少，且没有明显的年龄差异。

相比之下，ALK、ROS1和RET重排（都是酪氨酸激酶抑制剂可靶向的基因突变）在老年群体中则不常见，在40岁-49岁的年轻年龄段中更为普遍。

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在不同年龄组之间，免疫检查点PD-1和PD-L1的表达并没有随着年龄的增长而发生显著变化。还需要开展更多的研究，来深入探讨肿瘤微环境，探索其在老年患者和年轻患者之间的差异。

结直肠癌

结直肠癌患者得到确诊的中位年龄约为70岁。老年结直肠癌患者与年轻患者相比，在生物学上存在显著差异。

约80%的散发性结直肠癌遵循常规腺瘤-腺癌癌变途径，在这类癌变中，上皮更新机制的破坏由外源性（例如饮食、吸烟、酒精或肥胖）或内源性（例如慢性炎症或氧化应激）因素引起，腺瘤息肉会演变成恶性病变并最终导致结直肠癌。另外大约20%的结直肠癌病例，并非源于传统的腺瘤-腺癌癌变途径，这似乎在老年患者中更为常见。其中，锯齿状息肉很大可能与这类癌变有关，且很少存在APC基因突变。而且，这20%的结直肠癌的疾病进展过程难以预测，恶性转化的时间可能很短。

老年患者右半（近端）结直肠肿瘤的发病率较高，这在80岁以上的患者占比约50%。

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在分子水平上，在结直肠癌的老年患者，特别是75岁以上的患者中，高CIMP型（CpG岛甲基化表型）肿瘤、微卫星不稳定性（MSI）和BRAF突变的患病率较高，鉴于靶向疗法和免疫疗法的广泛应用，在治疗上这可能具有深远的意义。

免疫学评分系统与肿瘤内和浸润边缘的CD3+和细胞毒性CD8+T细胞密度相关。综述分析显示，免疫学评分对预后复发时间的影响似乎与年龄无关。然而，免疫学评分在结直肠癌管理中的作用需要更多研究，以更好地定义其对辅助疗法的需求、亚型和持续时间的影响。

参考资料

[1] Yannick Van Herck, et al.(2021）. Is cancer biology different in older patients? The LancetHealthy Longevity, DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-7568(21)00179-3