陈根：脂肪酸代谢改变，或与获得性耐药有关_风闻

文|陈根

很多时候，在癌症治疗中，即使有了精准高效的靶向或免疫药物，治疗效果也并不一定尽如人意。因为一小部分癌细胞可能天生自带耐药特性，或者后天学会了耐药，然后再次复制增殖，从而变成更棘手的敌人卷土重来。

近日，哈佛大学麻省理工学院博德研究所(Broad Institute)的科学家们发现，癌细胞之所以能够在靶向治疗后存活并继续增殖，可能与脂肪酸代谢的改变有关。

脂肪酸是由碳、氢、氧三种元素组成的一类化合物，是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要成分。脂肪酸可分为饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸和单不饱和酸，其中饱和脂肪酸是人体疾病的罪魁祸首，如果它的含量超过12%，就会在人体内产生脂肪积聚，从而引发高血压、高血脂、动脉硬化等严重心血管疾病。

科学家们开发了一套名为Watermelon的标记系统，准确捕捉到了少数能增殖的持久存留癌细胞。然后以EGFR突变肺癌细胞系作为研究对象，利用第三代靶向药奥希替尼进行治疗，筛选出符合条件的癌细胞。

在奥希替尼处理14天期间的四个不同时间点（第0、3、7和14天），研究者们对5.6万个标记过的细胞进行单细胞测序，将这些细胞分为循环持久性细胞（Cycling Persistent Cells）、中度循环持久性和非循环持久性细胞。

结果发现，生生不息的癌细胞之所以能够耐药及增殖，与细胞的氧化还原状态密不可分，而氧化还原状态又与细胞的代谢有关。为了进一步了解其中机制，研究者们又分析了循环持久性细胞与其它两类细胞的代谢物差异。

结果表明多种代谢物的变化都指向脂肪酸氧化（FAO）通路，上调或下调这一通路，都能导致循环持久性细胞的数量明显改变。**而且，只有有脂肪酸代谢的细胞才能增殖，没有就不能。**在用HER2靶向药拉帕替尼处理乳腺癌细胞、BRAF抑制剂达拉非尼处理黑色素瘤和结直肠癌细胞时，也观察到了类似的改变。

未来，在现有靶向治疗的基础上，加上抑制脂肪酸氧化的药物，有望可以消灭掉这些“生生不息”的癌细胞。