在没有III期临床数据的情况下，如何验证疫苗的保护力？_风闻

来源：科学科普博主 @庄时利和

在没有III期临床数据的情况下，如何验证疫苗的保护力？

III期临床试验是评价疫苗的金标准，包括后来动辄数十万数百万人的真实世界研究结果，其实也无法代替严格对照的III期临床试验。

然而，由于各种各样的原因，并非所有疫苗都有III期临床试验的数据。

一

昨天蔡英文接种了中国台湾地区自产的高端疫苗，这个疫苗目前III期临床试验还没完成，仅有II期的数据中国台湾就批准了这个疫苗的EUA（emergency use authorization，紧急使用授权）。

先简单介绍一下这个疫苗：

-高端疫苗的抗原是美国NIH设计的，采用S-2P专利技术的prefusion融合前蛋白形式，跟Moderna的抗原是一致的，区别在于高端的技术路线是蛋白亚单位疫苗，而Moderna是mRNA疫苗。

-高端疫苗的佐剂是氢氧化铝+CpG 1018（美国Dynavax公司提供），后者前几年被美国批准用于乙肝重组疫苗。CpG 1018的优势是将单用氢氧化铝佐剂诱导的Th2偏倚的免疫应答改成了Th1偏倚，减少疫苗的潜在风险。

高端疫苗的II期临床试验数据已经发在medrxiv上了，II期临床志愿者总共3844人，其中疫苗组3295人，安慰剂组549人，在接种第二剂疫苗后28天，志愿者血清针对野生毒株的中和抗体GMT为662.3，血清阳转率为99·8%。志愿者血清的GMT是康复者血清的1.51~1.94倍，再根据结合抗体单位 （BAU）转换模型，预测高端疫苗的有效率可能在80%~90%之间。

更详细的信息我之前写过，可以在我微博主页搜一下「高端疫苗」，这里就不再赘述了。

二

而高端疫苗没有III期临床试验结果就获得EUA了，实际上这也是很多新疫苗可能遇到的情况——或者说困境。

在新冠疫苗的III期临床试验中，条件最好的其实是去年就开展III期的那些疫苗，比如辉瑞、牛津、国药等。

彼时，各国尚无疫苗批准，除了自然感染的患者以外，人群中几乎没有对抗新冠病毒免疫力，且尚未有Beta、Gamma及Delta等具有免疫逃逸的变异体，这是非常优良的III期临床试验环境。

然而时过境迁，如今WHO已有多款疫苗紧急获批，目前找到愿意进行III期临床试验的国家难度非常大，因为III期临床必须要有安慰剂组，而在已有确切疫苗的情况下，一国政府不太可能允许没有效果的安慰剂打进其数以万计的国民体内。

再者，即便某个国家允许外国疫苗来进行III期临床，然而全球已完成了几十亿支疫苗的接种，实际上新疫苗面临的是一个混合着大量自然感染免疫及疫苗免疫的环境，按照常理推测，计算出来的有效率很可能会出现一定程度的下降。

然而，目前已获批疫苗产能，还远远达不到满足全球要求的程度，尤其是对于很多发展中国家而言。包括有效率非常高的mRNA疫苗，即便产能足够，但其较为苛刻的运输和存储条件，大大增加这些疫苗在发展中国家的普及难度。

三

这就是各国还在不断新疫苗的原因之一。但是即便新疫苗有了很好的初期临床试验数据，它们都将面临难以进行III期临床试验的困境。

所以WHO在今年五月底开了个视频会议，讨论是否可能通过其他办法代替III期临床。

这里有两种可能的方法。

第一种是将双盲对照中安慰剂组的安慰剂（通常是生理盐水或者加了佐剂的生理盐水），换成另外一种已经获批的新冠疫苗，比如牛津疫苗。在中期揭盲时，如果新疫苗的有效率无法达到预期，则对所有疫苗组的志愿者补种已获批新冠疫苗。这样既能评估新疫苗的有效率，又能在新疫苗保护力不佳时将风险降至最低。

第二种是免疫桥接研究（immuno bridging study），即通过免疫原性的数据，推测有效率数据。就像今年Nature Medicine 发表的那篇文章，根据多种已获批疫苗的II期/ III期数据，构建出有效率与中和抗体水平的模型，然后根据新疫苗的中和抗体水平，推测出其在人群上的有效率。在实际操作中，疫苗的II期临床会从原来的数百人扩大至数千人规模，以期获得足够的数据申请EUA。

四

然而这种免疫桥接也存在一定的问题，包括一些中国台湾的科研人员也在反对高端疫苗没有做III期临床的EUA。这里我引用中国台湾学者蒋维伦的观点，主要存在两个问题：

第一，中和抗体水平并不是疫苗带来的全面保护。

疫苗诱导的免疫应答包括体液免疫应答和细胞免疫应答，分别通过抗体及T细胞反应保护我们。虽然中和抗体非常重要，但是T细胞反应在预防重症、应对变异体方面也起到很重要的作用，但T细胞反应是更难测量的指标。

如果仅以中和抗体水平预测疫苗有效率，那么相当于把细胞免疫应答强烈和微弱的疫苗都拉到同一起跑线，这是不准确的。

第二，目前模型的中和抗体水平，实际上是在不同疫苗各自的临床试验中，疫苗接种者血清中和抗体水平与康复者血清的比值，那么问题就来了——

康复者血清的中和抗体水平，千差万别。

比如，如何选择康复者？有些疫苗对照的是轻症的康复者，有些会在门诊患者和住院患者中各选取一些。而即便是在同一个国家同一个地区，不同症状轻重的患者，康复后血清中的中和抗体水平是有很大区别的。

所以这是个分母选择的问题。分母偏小（比如选取轻症患者），那么最终出来的疫苗接种者：康复者血清的比值偏大；反之分母偏大的话最终比值就偏小。由于不同临床试验所用的中和抗体检测方法、选取的康复者标准都有不同，因此这个比值直接做对比，不一定是准确的。

我们直接举个翻车的例子——德国的mRNA疫苗CureVac，一个曾经被寄以厚望的疫苗。

在I期临床中，CureVac接种者的血清中和抗体水平跟康复者血清相当，也就是大约1倍的比例，这个数据其实是很不错的。

然而在最终的III期临床试验中，CureVac的有效率仅仅只有47%，跟另外两个mRNA疫苗有着天壤之别，甚至没有达到WHO的红线。

所以，虽然WHO考虑通过其他方法代替III期临床试验，但是这个想法遭到了很多科学家的反对。III期临床试验动辄数亿美金的花费，疫情肆虐之下几个月甚至更漫长的等待，加上上面提到的越来越难做的原因，确实对各个新疫苗来说是是一道鬼门关。

然而，III期临床至今为止仍然是不可替代的，仍然是检测疫苗有效率的金标准，就像你不能用模拟考成绩取代高考一样。

这对许多科学家和普通民众来说，可能也是一道没有标准答案的问题：疫情之下，哪些规则是我们可以变通的，哪些又是我们应当坚持的？