Cell：开发出迄今为止最大、最全面的人类肺鳞状细胞癌分子图谱_风闻

在全球肺癌仍然是与癌症有关的死亡的主要原因。一种称为肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）的肺癌亚型患者已经从新的靶向药物的开发中受益，但是对另一种称为肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma, LSCC）的肺癌亚型的有效新疗法的探索在很大程度上没有结果。

为了进一步了解LSCC的生物学基础，由美国布罗德研究所和美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（Clinical Proteomics Tumor Analysis Consortium, CPTAC）研究人员领导的一个研究团队开发出迄今为止最大和最全面的LSCC分子图谱。

他们将蛋白质组、转录组和基因组数据汇集到LSCC的详细“蛋白质基因组学”图谱中。对这些数据的分析揭示了潜在的新药物靶点、可能帮助这种癌症躲避免疫疗法的免疫调节途径，甚至是LSCC的一种新的分子亚型。该研究的数据可在CPTAC门户网站上查阅。相关研究结果发表在2021年8月5日的Cell期刊上。

论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、布罗德研究所蛋白质组学小组负责人Shankha Satpathy说，“LSCC患者的治疗选择非常有限，即使对这种疾病的了解取得了微小的成功，也可能改变人们的生活。我们希望研究界，从基础科学家到执业肿瘤学家，将利用这个新资源来测试新的假设，刺激进一步的研究，并为临床试验设计开辟新的数据驱动途径。从长远来看，这可能会使患者受益。”

可靶向的机会

在这项研究中，这些作者分析了108例LSCC肿瘤在治疗前的DNA、RNA、蛋白质和翻译后蛋白质修饰（磷酸化、乙酰化和泛素化），并与正常组织进行比较。在他们看到的开发新的LSCC治疗方法的机会中，他们将基因NSD3确定为携带FGFR1额外拷贝的LSCC肿瘤的潜在靶标，其中FGFR1是LSCC中经常重复或扩增的另一个基因。之前的研究工作曾试图直接靶向FGFR1，但没有取得成功。他们的蛋白质基因组学研究结果表明，NSD3可能是这些肿瘤中肿瘤生长和生存的关键驱动因素，使其成为潜在的治疗靶标。

他们还注意到，有一部分LSCC患者的肿瘤表现出p63的低表达和survivin的高表达，其中survivin是一种调节细胞增殖和细胞死亡的蛋白质，是其他类型肿瘤临床试验的靶标。

此外，这些作者的数据表明，由转录因子SOX2过度表达驱动的LSCC肿瘤可能对靶向染色质修饰剂（如LSD1和EZH2）的治疗敏感。SOX2本身通常被认为是一种“非药物靶向的（undruggable）”的靶标。

论文共同通讯作者、布罗德研究所蛋白质组学高级组长Michael Gillette解释说，“蛋白质组学和翻译后蛋白质修饰数据帮助我们观察到基因组的功能效应。了解哪些蛋白质水平受到拷贝数改变的影响，以及突变如何影响蛋白质的表达和蛋白通路活性，为癌症生物学提供了更深层次的见解。通常这些见解提示着未被探索的治疗方案，或者提示着可能从特定治疗中受益的特定患者亚群。这对像LSCC这样的疾病尤其重要，在LSCC中，许多临床试验都失败了。”

免疫探索

尽管免疫疗法代表了几十年来LSCC治疗的最大进步，但LSCC患者的临床结果却落后于肺腺癌患者，只有少数LSCC患者表现出长期反应。基于他们的蛋白质基因组学数据，这些作者展示了LSCC免疫景观的详细图谱，突出了几种可作为靶标的免疫调节通路。特别是，他们的分析强调了一个LSCC亚型，该亚型表现出与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1阻断剂）反应相关的标志物，以及与免疫躲避相关的标志物，这就为免疫治疗结果在LSCC患者中如此不平衡提供了一些线索。

论文共同通讯作者、贝勒医学院分子与人类遗传学系的Bing Zhang教授说，“对LSCC肿瘤的免疫景观有更深入的了解，最终可能导致更有效的免疫疗法和对患者进行分层的标志物。”

揭示代谢失调和代谢交谈

泛素化是细胞用另一种叫做泛素（或其生化类似物）的小蛋白质标记蛋白质以使其随后遭受破坏的过程。虽然这个过程在正常功能中很重要，但当失调时，它可以促进或导致疾病。

Broad团队之前开发了UbiFast，即一种能够对患者组织样本中的泛素化进行深层次、高通量分析的技术。当应用于LSCC时，UbiFast揭示了诸如糖酵解和氧化应激之类的代谢通路的复杂调节，由基于泛素化（或泛素样修饰）和其他两种形式的蛋白质修饰--磷酸化（改变蛋白质的酶活性或催化活性）和乙酰化（可影响蛋白质的结构、活性、定位和稳定性）--的分子交谈驱动。

一种新的LSCC亚型出现

之前的研究工作利用基因组学确定了LSCC的四种分子亚型，对应于不同的细胞类型和过程。通过他们的蛋白质组学图谱，这些作者不仅对与这些亚型相关的免疫、代谢和增殖信号有了更深入的了解，而且还发现了一种新的上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）亚型。他们指出，这种新亚型的细胞可能有更大的转移潜力，但也具有活跃的、激酶驱动的分子通路，这些分子通路可能可以作为治疗的靶标。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.016

论文共同作者、美国国家癌症研究所癌症临床蛋白质组学研究办公室项目主任Ana Robles说，“这很了不起，因为LSCC肿瘤通常缺乏肺腺癌中存在的激酶改变类型，而这些激酶改变一直是开发广泛的治疗抑制剂的基础。”

论文共同通讯作者、布罗德研究所蛋白质组学高级主管Steven A. Carr说，“像我们这样的研究以及来自CPTAC联盟和其他联盟的研究正日益显示出对肿瘤进行多组学综合分析的重要性，以提供对癌症更详细和细微的了解。这些研究揭示了新的、以前没有认识到的治疗干预靶标。”

参考资料：

Shankha Satpathy et al. A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.016.