陈根：肝癌组合疗法，有望克服耐药问题_风闻

文|陈根

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范围内常见的恶性肿瘤，在亚洲、非洲和南部欧洲，患病率尤其的高。HCC也是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%，是全世界癌症相关死亡率的三大常见原因之一。

遗传、表观遗传改变、慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素暴露、吸烟、肥胖和糖尿病等是肝癌的主要危险因素。肝癌预后差的原因是复发率和转移率高。移植是治疗肝癌最有效的方法，但在移植过程中，肿瘤复发率和转移率较高。无论是由于肿瘤负担还是肝功能不好，70%以上的晚期患者都不适合移植。

Lenvatinib是一种多受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，用于治疗晚期HCC患者，但该药物的临床疗效有限。针对这些问题，研究人员在对Lenvatinib无效的中晚期肝癌患者治疗中，将EGFR抑制剂Gefitinib与Lenvatinib联用，发现其能够打破肿瘤的耐药性，有效抑制肝癌发展。

利用以基因体为中心的CRISPR-Cas9基因筛选，研究人员发现lenvatinib对表皮生长因子受体EGFR的抑制在肝癌中是合成致死的。而EGFR抑制剂Gefitinib和lenvatinib联合在体外表达EGFR的肝癌细胞株和体内异种移植肝癌细胞株、免疫小鼠模型和小鼠患者源性肝癌肿瘤中，显示出强大的抗增殖作用。

在机制上，lenvatinib抑制成纤维细胞生长因子受体FGFR导致反馈激活EGFR - pak2 - erk5信号轴，该轴被EGFR抑制阻断。

在临床实验中，研究人员在12名已经接受过lenvatinib治疗，并且产生耐药性的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。结果显示，在接受4-8周组合疗法治疗后，12名患者中4名患者获得确认的部分缓解，4名患者疾病稳定。

此外，在具备免疫反应的小鼠模型中，创新联用方法还导致CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞对肿瘤的浸润增加，而且具有免疫抑制能力的肿瘤相关巨噬细胞的数目减少。这意味着这一组合疗法有可能重塑肿瘤微环境，从而改善其它组合疗法的治疗效果。

由于52.6% 的HCC高度表达EGFR，因此这一新治疗组合有望为广泛的肝癌患者造福。目前，该研究由中国与荷兰科学家共同开发，相关论文发表在《自然》杂志上。