新冠动态丨Science : 科学家发现对抗新冠的新药物——马赛替尼_风闻

尽管新冠疫苗正在全世界广泛接种，有效遏制了新感染人数不断上升的趋势，但同时也面临着病毒变异导致疫苗保护效果下降的问题，在短期内，新冠病毒还将持续威胁着我们的健康。

除了疫苗这个有效对抗病毒的武器之外，科学家也一直在寻找能够抑制病毒复制的药物，而芝加哥大学的研究人员最近就发现了一种药物能够高效抑制新冠病毒的复制：马赛替尼，相关成果已发表于本周的Science杂志。

新冠病毒基因组包含有三万多个碱基，编码了约30个蛋白，其中16个蛋白以2条多蛋白（多个蛋白连接在一起）的形式存在，需要病毒自身携带的蛋白酶3CLpro将这些多蛋白分解为单个蛋白，才能发挥这些蛋白的功能，进而完成病毒的复制周期。这个蛋白酶在多种冠状病毒中均存在，而且对于病毒的复制起着关键作用，是一个开发抗病毒药物的好靶点。

芝加哥大学的研究团队使用了同属冠状病毒但毒力很低，仅会造成普通感冒的OC43冠状病毒来进行药物筛选，共筛选了1900种目前临床使用的或正在进行临床实验的，安全性较好的药物。筛选实验重复了两次（筛选流程见图1），发现了108种药物能够降低OC43的感染能力，研究者选取了效果最好的一些药物，包括瑞德西韦、两性霉素B、艾尔巴韦、马赛替尼、巴非替尼、测定了其EC50（半数抑制浓度），这些药物对OC43的EC50在0.17-7μM之间。 

图1. 药物筛选流程 

图2.对OE43冠状病毒效果最好的一些药物的EC50测定  

随后，研究者又用相同的实验方法，测定了这些药物对新冠病毒的抑制能力（图3），结果显示，对OC43抑制最强的艾尔巴韦和两性霉素B，对新冠病毒没有抑制效果；而瑞德西韦和马赛替尼等20个药物，显示了较好的抑制新冠病毒的活性。

图3. 候选药物对SARS-CoV-2的EC50测定。

前面讲到，新冠病毒的3CL蛋白酶是一个较好的药物开发靶点，研究人员接下来就测试了这20中药物中是否能够靶向3CL蛋白酶。作者采用了FlipGFP和荧光素酶两种方法来研究3CL的抑制效果，发现其中效果最强的就是马赛替尼，几乎可以完全抑制细胞内3CL的活性，对3CL的IC50为2.5μM左右（图4），与对新冠病毒的半数抑制浓度3.2 μM接近。而且马赛替尼对多种新冠流行毒株如B.1.1.7， B.1.351和P.1都有很好地抑制作用。为了进一步确证马赛替尼作用于新冠病毒3CL蛋白酶，研究人员还获得了马赛替尼和3CL蛋白酶共结晶的晶体结构，显示马赛替尼作为竞争性抑制剂，直接结合在3CL的活性位点。 

 图4. 马赛替尼能够抑制新冠病毒的3CLpro蛋白酶

马赛替尼是一种可以口服的c-kit抑制剂，已经被批准治疗狗的肥大细胞瘤（一种在狗中最常见的皮肤恶性肿瘤），同时也在人体上进行临床2期和3期试验来评估治疗肿瘤、哮喘的作用。

接下来，研究者在包含人源ACE2（新冠病毒的受体）的转基因小鼠中，评估了马赛替尼在体内的抗病毒活性。结果显示，马赛替尼能够降低小鼠鼻腔和肺脏中新冠病毒含量99%以上（图5），肺部病理显示马赛替尼治疗组的病变程度也明显低于对照组；在生存实验中，马赛替尼治疗组的存活率也显著高于对照组；新冠病毒感染后对人体造成的损伤与过度激活人体的免疫系统密切相关，研究者也检测了多种细胞因子的水平，结果显示马赛替尼治疗组的小鼠中，这些细胞因子的表达均现在低于对照组，表明马赛替尼具有良好的体内抗新冠病毒活性。 

 图5. 马赛替尼可以显著降低小鼠体内的新冠病毒含量，同时降低多种炎症因子水平

随着疫苗接种的推进和新药物的不断开发，希望我们能早日完全控制住新冠病毒，让世界恢复正常！

参考文献：

N. Drayman et al., Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks  replication of SARS-CoV-2，Science 10.1126/science.abg5827 (2021).  

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/07/19/science.abg5827

转载自公众号“华山感染”