陈根：致癌基因再突破，不可成药KRAS遇见广谱克星_风闻

文/陈根

KRAS基因突变作为癌症患者中最常见的致癌基因突变之一，也是著名的“不可成药”靶点。KRAS基因全名为Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog，即“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶（smallGTPase），属于RAS超蛋白家族。

由于 RAS 在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置，因此它们与许多癌症标志有关。RAS蛋白之所以如此命名，是因为它们首先是在由强致癌性病毒引起的大鼠肉瘤的研究中被鉴定出来的。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的RAS蛋白激活。

**而KRAS是RAS家族中最常出现的亚型，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%（NRAS(12%)次之，HRAS(3%)最少）。**在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，15-20%的肺癌中（大多为NSCLC）

一直以来，KRAS都已“不可成药”而臭名昭著，直到去年，sotorasib的小分子的问世。然而，sotorasib仅能靶向抑制在非小细胞肺癌中较为常见的KRAS G12C的突变，对于其他更为常见的突变类型如KRAS G12D和KRAS G12V等，依然无能为力。

面对种类繁多的KRAS突变，要针对每种突变研发出单独的特异性抑制剂看起来似乎依旧遥远漫长。现在，奥地利科学家Macro Hofmann和Norbert Kraut领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Discovery上报道了一种对多种KRAS突变有效的SOS1选择性抑制剂BI-3406。

研究人员发现，BI-3406不仅对KRAS G12C突变有效，还对多种非G12C突变，以及NF1和EGFR突变的癌细胞和肿瘤都有抑制作用。此外，BI-3406还能与MEK抑制剂trametinib和上文提及的sotorasib联用发挥协同作用，以增强并延长抗肿瘤疗效。

在进一步动物肿瘤模型中，研究人员验证了其发现，由于BI-3406给药一次后对KRAS下游ERK蛋白的活性抑制作用大约可以持续7-10小时，研究人员选择了一日两次的口服给药方案。

结果显示，在具有KRAS G12C突变的胰腺癌MIA PaCa-2模型中，BI-3406能够显著抑制肿瘤增殖，并且剂量越高，抑瘤效果越明显。此外，在SW620（KRAS G12V），LoVo（KRAS G13D），和A549（KRAS G12S）模型中，使用一日两次50 mg/kg的给药方案治疗20-23天后，肿瘤的增长相较于对照组分别被显著抑制了61%，62%，和89%。

40年前，科学家们首次发现了KRAS基因突变和癌症之间的关系，在科学家和药物研发人员的不懈努力下，人们也一步步见证了突破KRAS“不可成药”的里程碑。未来或将有更多靶向KRAS的疗法将被开发，以拯救更多的癌症患者生命。