吃药就能代替运动？《自然》子刊描绘“运动药丸”前景_风闻

我们都听说过“久坐等于慢性自杀”这样的研究结论，也读到过锻炼给人类健康带来多种益处的故事。然而对于有些人来说，锻炼对他们来说却不是那么容易的事，比如老年人，或者身患重病的患者，那么我们能不能将锻炼的有益效果“装到”药片里，为更多人造福？今日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇文章对这个问题进行了探讨。

锻炼和某些锻炼模拟药物引发的细胞反应

肌肉代谢信号通路

锻炼引发的肌肉重塑与调节肌肉代谢的AMPK-SIRT1-PGC1α–PPARδ核心信号通路相关。而这一信号通路也为模拟锻炼的药物开发提供了重要靶点。目前已经有多款在研疗法靶向这一信号通路，其中包括靶向AMPK的二甲双胍，靶向PPARδ的GW501516，以及AICAR。

这些药物不但能够改变肌肉代谢，在改善认知能力方面也表现出可喜的有益效果。例如，AICAR能够间接改善记忆和神经发生，PPARδ选择性激动剂GW501516能够在年轻雌性小鼠中增强空间记忆和神经发生。二甲双胍则在阿尔茨海默病的动物模型中表现出积极认知效果。

肌肉释放的因子（myokines）

体力活动的主要影响是提高了不同类型肌肉的活性，尤其是心肌和骨骼肌，因此，肌肉可以被认为在锻炼时是一个释放信号的器官，而肌肉释放的因子则是引发一系列下游级联反应的重要媒介。目前，越来越多的证据显示，体力活动对大脑的影响至少一部分是由于肌肉产生和释放的因子引起的。

目前，多种肌肉释放的因子已经被发现和增强认知和行为相关，它们包括鸢尾素（irisin）、组织蛋白酶B、IL-6、乳酸、和犬尿酸等。临床前研究表明组织蛋白酶B和鸢尾素都与锻炼后海马体的BDNF水平升高相关。

图片来源：123RF

部分药物已经进入临床试验阶段

整体来说，模拟锻炼的药物开发领域仍然处于初期阶段，不过，靶向肌肉代谢调控通路靶点的药物开发进展较快，已经有在研药物进入临床开发阶段。例如，Inventiva公司宣布开发的lanifibranor去年被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。Lanifibranor是一种口服小分子泛PPAR激动剂，它对PPARα和PPARδ产生均衡的激活。它已经在2b期临床试验中达到主要终点，治疗NASH的3期临床试验有望在今年启动。

PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面也获得了积极的早期结果。TBD Therapeutics公司开发的PPARδ/γ激动剂T3D-959今年4月也已经完成2期临床试验的首例患者给药。

综述文章作者表示，基于体力锻炼和认知刺激对大脑的已知作用，模拟锻炼药物的一个重要应用领域是大脑疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、抑郁症和其它神经心理疾病。模拟锻炼药物的一个优势是它们可能不需要穿过血脑屏障，而是通过刺激外周的靶点，让外周表达的分子穿越血脑屏障，起到治疗作用。

我们期待模拟锻炼药物的药物研发顺利，早日让难于锻炼的人们获得锻炼的益处。不过人体对锻炼的反应是非常复杂的，单一的模拟锻炼药物很难替代锻炼的所有益处。对于想“偷懒”的健康人来说，还是赶快从沙发上站起来多做做运动吧！

参考资料：

[1] Gubert and Hannan, (2021). Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00217-1

[2] Guerrieri et al., (2017). Exercise in a Pill: The Latest on Exercise-Mimetics. Brain Plasticity, doi: 10.3233/BPL-160043