18年了，FDA终于批了一个老年痴呆新药_风闻

　　有着庞大患者人群和迫切需求的阿兹海默病，有效药物却是相当匮乏……

　　撰文 | 姜飞熊

　　当地时间6月7日（周一），美国FDA采用加速审批渠道批准了自2003年来第一个阿兹海默病新药——Aducanumab（商品名Aduhelm）。这一药物的批准不仅是阿兹海默病治疗历程中近20年来的一个超级重磅，更是引发了FDA药物审批标准的重大争议，以至于美国生物医疗行业媒体STAT在今天的头版连发三条相关报导，而头版头条则是一篇措辞严厉的评论，标题指出FDA此举乃是“改变自身规则，存在巨大风险”。

　　美国著名生物医疗行业媒体STAT今日的头版

　　阿兹海默病的为大众所熟悉的非正式称呼为“老年痴呆”，主要临床特征是记忆力减退、思维和推理迟缓以及性格和行为的改变。

　　它是一种不可逆的进行性神经系统疾病。即一旦疾病损伤发生，无法返回健康状态，同时，它还会不断进展。随着病情发展，患者会出现更多更严重的症状以及并发症，包括各种情绪障碍和精神病性症状——如焦虑、抑郁、被害妄想症甚至身体基本感知能力的消退等——不仅对患者身体和精神是巨大的负担，对于负责照顾患者的家庭和社会也是难题。

　　2020年12月发布于《柳叶刀·公共卫生》的一项统计学研究显示，我国老年人当中痴呆患者约1507万人，其中阿兹海默病患者983万人。世界范围内，约有4000万60岁以上的老年人患有阿兹海默病，且发病人数在不断增加，每20年翻一倍。

　　这样一个有着庞大患者人群和迫切需求的疾病，有效药物却相当匮乏。而更让人深思的是，近些年来上市的药物，比如现在的Aducanumab，以及前两年的国产抗阿兹海默病原研新药GV-971，都充满了争议，这到底是为什么？

　　近20年没有新药，为什么？

　　抗阿兹海默病药物难开发的一个根本原因在于，阿兹海默病的致病机制，至今仍然未能确定。目前，阿兹海默病有多种假说机制，而大量临床研究也主要依赖于不同的假说去寻找治疗或者缓解疾病的方案。

　　2019年Nature旗下期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy发表的一篇回顾性综述中，给出了一张统计图，分析显示，截至2019年，2173项关于阿兹海默病的临床研究，分别依赖的假说超过10种……

　　临床试验与阿兹海默病各种假说的关系示意图

　　从这幅图中可以看到，在阿兹海默病临床试验领域，流行的主要观点有：β淀粉样蛋白假说（22.3%）、神经递质假说（19.0%）、Tau蛋白假说（12.2%）、线粒体级联假说和相关假说（17.0%）、神经血管假说（7.9%）、运动假说（6.6%）以及炎症假说（4.6%）等。

　　约70%的临床试验投入到了前四项假说当中，即便只把范围限定在主要假说当中，阿兹海默病在过去近20年，不论基础还是临床，往往出现根据不同假说做出的成果与其他假说相抵触，因而研究互相矛盾引发争论的情况。

　　同时，由于没有一种假说能完美解释阿兹海默病的整体病情，依赖单一假说路径的治疗方法往往疗效不显著，且很难抑制病情的进展，这就使得新的治疗药物和治疗方案难以通过有效试验终点和专家评审。

　　Aducanumab到底是个什么药？

　　本次获得FDA批准的由渤健（Biogen）生产的Aducanumab，其依赖的假说为β淀粉样蛋白假说。

　　这一假说认为，β淀粉样蛋白作为一种代谢产物，在健康人的大脑中会被正常的代谢流程清除，而病理观察发现，阿兹海默病患者脑内的β淀粉样蛋白无法被正常清除，会形成淀粉样斑块，这一理论假说认为，这种无法正常被代谢掉的β淀粉样蛋白的堆积和斑块的形成，最终将导致神经细胞死亡，造成疾病。

　　仅从这一假说理论我们可以发现，即便采纳“β淀粉样蛋白是造成阿兹海默病的主要原因”这一说法，要从根本上解决问题，实际上需要将患者的脑代谢恢复正常，使患者能正常的清除β淀粉样蛋白。

　　Aducanumab这款单抗从机理上以β-淀粉样蛋白为靶点，选择性结合β-淀粉样蛋白，从而清除患者脑中的β-淀粉样蛋白堆积。

　　这个机理听上去相当的有戏，而Biogen也宣称，Aducanumab是唯一一款可以抑制病情发展而不仅仅是改善症状的药物。也就是说，Biogen认为，过去获批的几款药物，无一例外只有改善症状的作用，即便服药，病人的病情也会继续进展，只有Aducanumab做到了让病人的病情“悬崖勒马”，不再进展。

　　Aducanumab获批

　　为什么会引发争议？

　　在没有获批之前，Aducanumab就因为在临床试验中的大起大落而冲上过医药行业舆论的风口浪尖。

　　Biogen启动过两组临床试验，分别叫做221AD301 Phase 3 Study of Aducanumab （BIIB037） in Early Alzheimer’s Disease （ENGAGE）和221AD302 Phase 3 Study of Aducanumab （BIIB037） in Early Alzheimer’s Disease （EMERGE）。

　　由于FDA此前允许Biogen跳过临床II期试验，而II期试验可以用来研究最佳的剂量与不良反应平衡，缺乏这个步骤的Biogen在III期试验中出现了需要滴定安全剂量和有效剂量的问题，也导致部分APOE4基因携带患者出现脑出血等不良反应。

　　“医学界”曾经在神经科医生患上阿兹海默病，并且将自己的病例拿去发了SCI论文这一报道中介绍过这一情况——当事医生正好参与了Aducanumab的临床试验，并在用药后发生脑出血和其他严重问题，住进了ICU（《神经科医生患老年痴呆后，把自己的病例发了论文……》）。

　　不良反应只是其一，引发更大舆论的情况是ENGAGE和EMERGE两项试验的数据结果分析显示，药物无用（futile）。

　　5月30日，三名专家联合于JAMA上发表观点性文章，对Aducanumab进行评估，在标题中就使用了Futility一词。这个词在临床上描述的场景是某种治疗、药物和看护对患者没有更多益处。

　　简单来说，ENGAGE和EMERGE这两项试验，一度被宣判为阴性结果，导致Biogen股价下跌三分之一。

　　说是“一度”，是因为在数据锁库并且将要定性阴性结果之前的三个月，又进了318名完成临床试验的患者数据。因此数据被进行了重新分析，在EMERGE研究中，大剂量使用Aducanumab的患者其认知功能较安慰剂组表现更好，也就是出现了阳性结果。但是，在ENGAGE研究中，没有观察到这种差异性。

　　不论如何，这个阳性结果，让股价回升了，也最终让Aducanumab获得了FDA的批准。

　　事实上，FDA内部对于这一药物的过批意见并不一致，去年11月，专家委员会投票拒绝了Aducanumab的过批并对审批流程提出了批评。但考虑到疾病的严重性，病人的迫切需要等种种其他因素，最终FDA在不经过专家委员会讨论的情况下，使用快速审批通道过批了Aducanumab。

　　由于争议巨大，FDA对于这次过批专门发表了一篇解释性说明。

　　FDA对批准Aducanumab的说明

　　在说明当中，FDA解释了他们了解Aducanumab临床试验数据的“复杂性”以及专家委员会对其的明确反对，批准是基于Aducanumab能够减少β淀粉样蛋白斑块这一原理，并预估这一机制能给患者带来“重要的益处”。

　　在上述说明的最后部分，FDA又指出，将在未来继续监控Aducanumab的情况，并要求Biogen提供过批后的临床试验证明来说明药物在临床上的作用。如果药物并不如预期一般有效，FDA将介入并让其退出市场。

　　FDA说明原文相应部分截图

　　这番操作，多少有点眼熟，在对中国抗阿兹海默病新药“GV-971”的有条件批准中，中国国家药监局做了十分类似的说明，只不过，FDA多了一个“让其退出市场”的保证。

　　药监局官网截图

　　Aducanumab在临床****和

　　中国的评价如何？

　　除了上JAMA去公开联名发表详细的反对意见的医学专家，也有这样上媒体公开表态的临床医生——“如果FDA过批Biogen的阿兹海默病疗法，我不会给它开处方。”

　　这位医生在文章中表示，不但自己不会开这个药，自己周围的同行也不愿意开。他同时指出，这种可能无效的药物，会让患者停止参加更多的新药研发，而只满足于服用这种“新药”。

　　这是一种比较刚猛的表态姿态，也有医生在JAMA文章下语带讥讽地评论，“你们写得真好，麻烦拿去给FDA看看，告诉他们‘遵从科学（follow the science）’”。

　　当然，面对庞大的患者需求，也并非所有的医生都持如此反对的态度。

　　目前，Aducanumab在中国尚未过批上市，但是，Aducanumab在中国也在进行III期临床试验。“医学界”从其中一个承担临床试验的三甲医院神经科了解到，由于长期无药可用，医生和患者对于新药十分的渴求和期待，参与并负责部分临床试验的医生告诉“医学界”，他认为试验结果会是比较好的，这个药物是有效的。

　　同时，这位医生告诉“医学界”，他也认为GV-971是有效的，并在临床上积极使用。GV-971是2019年年底轰动一时的中国原创研发新药，2019年11月2日，中国国家药品监督管理局有条件批准“九期一”作为国家I类新药上市，用于轻度至中度阿兹海默病，改善患者认知功能，并于12月29日正式在我国上市。

　　如果说Aducanumab依赖单一假说机制，GV-971的机制可更为“全面”，据其据研发人员介绍，“GV-971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍”——炎症假说、β-淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说，热门假说中一下覆盖了三种，而Aducanumab的机制只依赖于β-淀粉样蛋白假说这“区区”一种。

　　“医学界”走访该医院的神经科记忆门诊，了解到，患者及家庭对GV-971确实十分渴求，上市不久GV-971一度断货，处方开出来后由于缺货不能立刻拿到药，使得患者的求药欲望更加激烈。

　　目前，临床上阿兹海默病可使用药物并不多，对病症的改善也十分有限，许多情绪障碍和精神病性症状需要对症药物来控制。许多患者到了疾病后期，甚至不认得家人，不知道冷暖，大冷天光着身子，不知道饥饱，如果自行进食，会由于感觉不到饱腹感而不断进食，发生生命危险。

　　有一名医生这样告诉“医学界”，阿兹海默病病情进展到后期，对患者来说，每一天都是在孤独、恐慌和痛苦中度过的，不论外界如何的去照护他/她，对患者本人来说，始终感受到的是陌生（遗忘导致）、恐惧（被害妄想等症状）与身体病痛。

　　因此，不难想象，在这样漫长而巨大的痛苦面前，任何一点新药，哪怕只是有一些飘忽不定的效果，也是患者和家属的希望，使得他们像溺水者一样，用尽力气去抓住这一根救命稻草——这也是那位刚猛的美国医生所担心的问题。

　　自从2019年年底GV-971在中国有条件过批后，一方面在临床供不应求，赚得盆满钵满，另一方面在学术界大打口水仗，GV-971的主要发明人更是与现任首都医科大学校长饶毅在期刊和媒体上双线展开对垒，双方辩论有来有回。

　　饶毅当初发表于cell research的公开质疑之一

　　遗憾的是，医学学术界和行业对GV-971的质疑，似乎传不到患者和家属当中，成了在小圈子内回响的争鸣，真正在服药的，最需要知道真相的人反而得不到利害信息——要解决这一问题，关键点依然在审批机构手中：是否尊重科学，是否有足够科学和循证的专家审核。毕竟，为患者把住“科学”这一道大门的，正是审批机构。否则，专家在审批的大门外质疑得再大声也没用。

　　根据绿谷制药官网信息，2020年5月，FDA已经批准了其在美国开展国际多中心Ⅲ期临床试验的申请。2020年11月，GV-971完成了国际Ⅲ期临床试验的首例患者筛选，预计将在2025年结束临床试验，在欧美地区上市。不知道届时，FDA将怎样判断这款从机制来看，比Aducanumab更“神”的药……

　　参考文献

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