【医疗健康】莫德纳抢占全球的核心密码：mRNA？_风闻

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　　摘要

　　自全球疫苗逐渐普及开始，4类主流疫苗逐渐受到全球大范围认可，全球接种剂数为13.7亿。这些疫苗来自全球10余家机构，生物科技公司和大学，其中Moderna疫苗以其高保护率，高盈利能力引起了人们的关注。本文聚焦Moderna疫苗开发的背景与销售推广状况，并论述它对疫苗产业与疫苗研发的影响。

　　Moderna公司的前身为ModeRNA Therapeutics，由干细胞生物学家德里克·罗西在2010年创建，用来商业化自己的前沿mRNA技术。但公司将mRNA技术用于心血管与罕见病等治疗领域的表现令人失望，2014年，随着创始人罗西离开公司，Moderna着眼于mRNA疫苗研究，并在2018年更名后于纳斯达克上市，共筹集6.21亿美元，创生物技术领域历史之最，公司估值为75亿美元。作为一家上市的生物科技公司，Moderna 却从未上市过任何产品，它研发的疫苗从未被FDA审核通过，甚至从未将产品进行过第三期和最后一期临床实验，并在2016年受到了《自然》杂志对其技术可靠性与实用性的质疑。直到新冠疫情爆发，mRNA疫苗的优势似乎才终于有了用武之地，Moderna迎来了真正的转机，在2020年12月，Moderna疫苗被FDA批准了紧急使用授权，并获得了WTO的认可，被选入疫苗紧急使用清单。截止2021年五月，Moderna股票在过去的十二月涨幅为372%，成为所有疫苗公司中股票涨幅最大的之一。预期2021年实现销售额184亿到200亿美元。

　　1.投资与研发

　　近十年来专注于mRNA研究，成为Moderna在商业上抢占先机的首要条件。据世卫组织数据，截止2021年5月21日，全球共有101种疫苗进入临床试验阶段，其中16%均属于RNA疫苗。mRNA疫苗是由体外合成产生的mRNA经脂质体等纳米颗粒包裹后制成的，其工作原理为指导细胞生成存在于新冠病毒表面的刺突蛋白（spike protein），使免疫系统制造抗体，因为mRNA疫苗在细胞层面模拟了感染环境，所以相对较为安全，副作用小，除此之外，它的优势还包括生产速度快，成本低和保护率高，目前市面上保护率最高的两种的疫苗均为mRNA疫苗，其中辉瑞疫苗的保护率为95%，Moderna为94.5%，相比较下，mRNA疫苗的效率高于灭活疫苗、腺病毒载体疫苗，并与重组蛋白疫苗基本一致。但mRNA疫苗的热稳定性较差，储运温度为负20度以上，对冷链储运要求较高。mRNA疫苗分为非复制型和自我扩增型两种, 非复制型mRNA疫苗只携带抗原编码基因和两端的非翻译区, 自我扩增型mRNA疫苗骨架一般来源于正链RNA病毒, 通过把原病毒结构蛋白基因替换为目的抗原基因来制备。

　　凭借先进的mRNA技术，Moderna曾与美国国家卫生研究院合作开发MERS病毒的疫苗。在2020年1月中国科学家公布了新冠病毒的基因序列后，Moderna立刻开展了疫苗研究，对创纪录研究速度做出的承诺使得Moderna得到了研究基金的青睐，在疫情开始时，流行病防备创新联盟（CEPI）支持的第一家生物科技公司便是Moderna。它在3月成为了美国第一款进入临床实验第一阶段的疫苗，联邦生物医学高级研究与发展局(BARDA) 在四月份为其提供4.83亿美元，相当于联邦机构拨款的一半，并超过了专利众多的强生和拥有百年历史的赛诺菲。由Moderna前董事会成员负责的疫苗神速行动（OWS）则在舆论争议下为Moderna疫苗研究投资了15.3亿美元。

　　在2020年12月18日，Moderna的疫苗成为了第二个被授权在美国紧急使用的疫苗，在同为mRNA技术的辉瑞疫苗一周后获批。相较下Moderna疫苗的可以在更易运储，使用普通的冷藏设备可以储存30天，但其对65岁及以上人群的有效性略低——约为86%。

　　2020年底Moderna已获得了约7.8亿剂的提前订单。截止2021年4月12日，Moderna已为全球提供了约1.32亿剂疫苗，并在5月与Gavi签订合约，为致力于全球公平疫苗分配的COVAX计划提供5亿剂疫苗。目前，Moderna正在积极扩张，加大生产能力，4月29日其宣布额外增加投资，使得瑞士和西班牙工厂的药物生产增加一倍，在美国的生产增加50%，公司对2021年疫苗生产供应预测提高至8亿到10亿剂。近来，Moderna致力开拓亚洲疫苗市场，不仅在日本获批上市，还与韩国三星生物开展合作生产计划。

　　在强生（Johnson and Johnson）和阿斯利康（AstraZeneca）均发表声明以成本价出售疫苗的背景下，Moderna明确表示要靠疫苗盈利，以应对公司股东。目前，在美国Moderna疫苗每两支30美元，而在欧盟则为36美元。这使得Moderna成为了目前全球最贵的一种疫苗。

　　Moderna的盈利能力故也不令人惊讶，据其财报显示，2021年一季度，Moderna营收19亿美元，市场预期20.37亿美元，去年同期838.9万美元；每股盈利2.84美元，市场预期盈利2.45美元，去年同亏损0.35美元。

　　2.mRNA疫苗与市场前景

　　新冠疫情中的疫苗开发速度是前所未有的，以往的疫情一般会在疫苗推出前结束，而在新冠疫情仍在全球流行的大背景下，疫苗接种也在迅速普及，像Moderna一样的生物科技公司可能会永远地改变疫苗市场的版图，首先，这改变了整体疫苗市场的布局，分析师预测，在本次疫情中崛起的Moderna和开发重组蛋白疫苗的独角兽企业Novavax的营业额将超过疫情前的三大疫苗制造商：Merck，GSK和Sanofi。过去，由于开发成本高，风险大，时间久，市场化进程繁琐，疫苗市场90%的利润都被四家主要疫苗制造商垄断，如今这一局面随着掌握前沿科技的小公司所打破，而市场竞争的加剧有可能会进一步优化大众的疫苗选择。

　　其次，疫苗市场将迎来进一步的扩张。在2019年，全球疫苗产业仅占整体医疗市场的3%，收益约为330亿美元，远低于癌症药品市场的1420亿美元。而新冠疫情带来的全球1.67亿人确诊，347万人死亡的惨痛损失无疑会增进人们对公共健康专家呼吁多年的全球疫苗供应体系的关注，在未来，政府卫生部门和公共资本与私人生物科技合作可能会更加深入，更多私人资本也可能对疫苗研发投出橄榄枝，在疫情结束后继续资助更多疫苗开发计划，促进疫苗科技的商业化运作。像Moderna之类的公司已经开始研发mRNA疫苗在预防癌症方面的能力，更高效的流感疫苗也是一个关注重点。另外，全球疫苗市场也会得到扩张，类似COVAX的疫苗分配计划可能在疫情后继续发展，弥补低收入国家的疫苗短缺，增加全球疫苗普及程度，但这种计划更多依赖于国际政治合作和慈善资金，这使得如何正确处理疫苗商业化问题亟待讨论。

　　Moderna尽管没有公布边际利润率，但同为mRNA技术的辉瑞疫苗的边际利润率预期超过20%[7]，这种盈利不应建立在国家和社会财富差距的基础上，缺乏管控与政府合作的疫苗市场很可能带来一个健康不平等的阶级社会，从本次疫情中加拿大等发达国家囤积疫苗的状况就能看出，在未来，协调市场发展和供应公平将是疫苗产业面临的重大挑战。

　　本次疫情前mRNA疫苗并没有得到过普遍应用，近十年的研究沉淀令其在新冠疫情时一展风采。即使使用现代发酵设备，开始制造病毒疫苗大约需要四到六周的时间。而一旦开始，每个生长和生产周期可能需要一个星期。利用生化过程的mRNA疫苗一个合成只需几分钟，这使得mRNA疫苗的开发和制造速度具有天然的优势，针对变异病毒也有更高效的应对能力。通过mRNA技术，科学家可能在HIV疫苗或者TB疫苗做出更多突破，在癌症疫苗领域的应用也令人期待，目前已有针对血癌，黑色素瘤，脑癌和前列腺癌的mRNA疫苗临床实验。但同时，mRNA疫苗作为一种前沿技术也面临着挑战，虽然它的安全性较其他疫苗具有优势，但其对人体的长期影响仍然需要跟踪和数据收集。并且，mRNA疫苗的制造需要更为专业昂贵的技术和超冷链储存，这使得mRNA疫苗在发展中国家的普及程度受到限制，这也可能成为传统大企在开发mRNA疫苗上较为保守的顾虑。

　　3. 总结

　　如今，在疫情中崭露头角的Moderna成为了一家拥有跨越六种模式的多样化疫苗和治疗方法的临床组合、在mRNA和脂质纳米粒子配方等领域拥有广泛知识产权的企业，在世界各地拥有240项专利成果。在未来，Moderna会进一步开发变体增效疫苗，应对变异新冠病毒的传播，并继续开展mRNA疫苗在其他疾病方面的应用。这种新技术冲击了原有的疫苗市场，但mRNA疫苗并不会威胁到已有疫苗技术的应用，生物公司和研究团队将会着重在尚没有可靠疫苗的疾病上进行mRNA疫苗的开发。同时，公共部门需要进一步协调与疫苗生产公司的关系，保证疫苗的公平分配。

　　参考文献

　　[1] Research not fit to print[J]. Nat Biotechnol 34, 115 [2016]. 

　　https://doi.org/10.1038/nbt.3488 https://doi.org/10.1038/nbt.3488

　　[2] From Pfizer to Moderna: who’s making billions from Covid-19 vaccines? The Guardian. 2021.5.6. 

　　https://www.theguardian.com/business/2021/mar/06/from-pfizer-to-moderna-whos-making-billions-from-covid-vaccines

　　[3] WHO. 2021.5.21. 

　　https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines.

　　[4] Kim, J.H., Marks, F. & Clemens, J.D. Looking beyond COVID-19 vaccine phase 3 trials[J]. Nat Med 27, 205–211 [2021]. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01230-y

　　[5]桓瑜,毕玉海.2019新型冠状病毒疫苗研究进展及展望[J/OL].中国科学:生命科学:1-12[2021-05-23]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.5840.Q.20210518.1137.002.html.

　　[6] In quest for vaccine, US makes ‘big bet’ on company with unproven technology. CNN. https://edition.cnn.com/2020/05/01/us/coronavirus-moderna-vaccine-invs/index.html

　　[7] Financial Times. https://www.ft.com/video/e6f487f4-a7d9-4e90-b9cb-ef8d25803bec

　　[8] Kathy Katella 2021.5.13 Comparing the COVID-19 Vaccines: How Are They Different? YaleMedicine https://www.yalemedicine.org/news/covid-19-vaccine-comparison

　　[9] Covid vaccines: Will drug companies make bumper profits? Lucy Hooker & Daniele Palumbo. 2020.12.18. https://www.bbc.com/news/business-55170756

　　[10] Understanding mRNA COVID-19 Vaccines. CDC. 2021.5.4. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mRNA.html

　　[11] Moderna：一季度营收19亿美元，每股盈利2.84美元.新浪财经.2021.5.6. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1699013258401760879&wfr=spider&for=pc

　　[12] Moderna. https://investors.modernatx.com/news-releases

　　[13] mRNA and the future of vaccine manufacturing. 2021.2.10.

　　PATH. https://www.path.org/articles/mrna-and-future-vaccine-manufacturing/